药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI):是指在药物使用过程中，因药物本身或/ 及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤，也称药物性肝病，临床上表现为各种急慢性肝病。

EGFR-TKI所致肝损伤的诊断

临床分型以肝细胞型多见，胆汁淤积型次之，混合型较少。大多数药物性肝毒性主要表现为肝细胞的损伤，受损伤的肝细胞漏出转氨酶（AT）使血清转氨酶明显升高；而在胆汁淤积综合征中以碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现。

EGFR-TKI所致肝毒性，主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）及总胆红素（TB）的异常升高。

应避免的联合用药

由于TKI 主要通过CYP3A4酶代谢，因此当EGFR-TKIs 与CYP3A4 酶抑制剂或诱导剂联合应用时需注意剂量的调整。

CYP3A4 酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米等）联用可能减少EGFR-TKI的代谢，导致EGFR-TKI血药浓度的增加，此时需减少EGFR-TKI 的剂量以防止发生严重不良反应。

CYP3A4 酶诱导剂联用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平、异烟肼等）可能增加EGFR-TKI 的代谢，导致EGFR-TKI血药浓度降低，此时可适当增加EGFR-TKI 的剂量。

EGFR-TKI所致肝损伤的治疗

吉非替尼：吉非替尼导致的肝毒性一般发生在应用吉非替尼后7天-6个月的时间，停药或减量后1~6 周内肝酶会逐渐恢复正常。

厄洛替尼：应同样慎用于肝脏功能损伤的患者，总胆红素>3x ULN 的患者应慎用。治疗前肝功能检查异常者，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/ 或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用；肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/ 或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前肝功能检查正常者，如果总胆红素>3x ULN 和/ 或转氨酶 >5x ULN，则应中断或停止使用。

埃克替尼：转氨酶轻度升高（ALT 及AST 低于100 IU/L）的患者可继续服用但应密切监测；对氨基转移酶升高比较明显（ALT 及AST 高于100 IU/L 以上）的患者，可暂停并密切监测氨基转移酶，当氨基转移酶恢复（ALT 及AST 均低于100 IU/L，或正常）后可恢复治疗。

肝转氨酶轻中度升高患者应慎用；

如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。

对于大多数DILI，目前无可用的特异性治疗药物，迅速停止给药通常是唯一可能有效的治疗。

病情严重者，可使用糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。

有合并症患者应根据患者临床情况处理，必要时应及时请专科医师协助诊治，一般治疗包括休息，高热量和高蛋白饮食等。

TKI的再暴露：有报道称厄洛替尼或吉非替尼引起的肝功能损害患者停药待肝功恢复后改吉非替尼或厄洛替尼治疗未再次出现肝损伤，目前EGFR-TKI 再暴露只是有个案报道，没有大样本的研究数据，因此在EGFR-TKI 导致肝损伤后换用TKI 治疗时需十分谨慎。

【编撰】广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【参考文献】

田宏.EGFR-TKI致肝损伤的研究进展 2015;12(4): 152-156.