抗肿瘤药物的副作用和处理

●  骨髓抑制

●  消化道反应

●  心脏毒性

●  肝肾毒性

●  神经毒性

●  皮肤毛发

●  第二癌

●  不育

●  生长发育障碍或迟缓

近期不良反应
定义：指给药后4周内发生的不良反应
主要包括：
●  骨髓抑制——白细胞、血小板和红细胞数量的减少
●  胃肠道反应——恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻
●  脱发——发生于化疗后的数天至数周内
●  心脏毒性——急性心肌毒性和慢性心肌病变
●  肝脏毒性——急性、一过性或慢性肝脏损伤
●  肺毒性——间质性肺病及肺纤维化
●  神经毒性——中枢和外周神经毒性
●  泌尿系统毒性——肾实质损伤及泌尿道刺激反应

远期毒副作用
主要包括：
生殖毒性，包括致畸和不育等。
第二肿瘤，以白血病、淋巴瘤及膀胱癌最为常见，通常发生于初次治疗的2年以后，5~10年是高峰期。

局部反应：局部药物渗漏后产生的组织反应、栓塞性静脉炎

全身反应：过敏反应、发热、造血系统反应（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血）、消化道反应、心脏毒性、肺毒性、肝毒性、泌尿系统反应、神经毒性、凝血功能障碍、免疫抑制

局部反应

局部药物渗漏

局部药物渗漏后的组织反应：局部组织坏死、溃疡、纤维化、功能障碍。
对组织有强刺激性药物有ADM、MMC、HN2、VCR、VLB、VDS、NVB等，VP-16、VM-26、TAXOL、MIT也有明显的刺激性。
药物外渗后应立即：
1.  停止输液，抬高肢体
2.  保留针头，尽量回抽外渗的药物。
3.  局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。
4.  外渗部位避免压迫。
5.  及时报告和记录。

栓塞性静脉炎

早期表现为红肿、疼痛，后期表现为静脉栓塞、变硬呈条索状，色素沉着。
NVB、HN2、5-FU、ADM、DTIC、VM26易引起静脉炎。
静脉炎的处理以预防为主：
1.  药物应有一定的稀释度、合理的滴速。
2.  强刺激性药物宜深静脉置管给药。
3.  局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。

过敏反应
局部过敏反应：表现为沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑，常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可继续用药。
全身过敏反应：表现为颜面潮红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。
易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒类等。临床表现为典型的I型变态反应。
预防：
1.  应用左旋门冬酰胺酶（L-ASP）前应做皮试；
2.  应用紫杉醇前应用地塞米松、西咪替丁、苯海拉敏预防变态反应。
如果发生严重过敏反应，必须立即停止药物输注，并予以恰当的抗过敏治疗。

发热
发热是药物急性全身反应的一种表现。
BLM最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后2-4小时出现，也可发生在6小时后，通常为自限性毒性。偶尔发生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。
这些情况的特征有时类似于过敏反应。恶性淋巴瘤病人中较容易发生。
应先给予BLM 1mg做试验，严密观察体温、血压。
高热时及时补液，使用退热剂和激素可避免严重后果。
其他可引起发热反应的药物有ADM、ASP、ACTD、DTIC、PCZ、GEM等。
大多数细胞因子也可以引起发热反应。

造血系统毒性

中性粒细胞减少
化疗引起的白细胞减少以中性粒细胞减少为主。严重中性粒细胞减少时，感染机会明显增加，甚至造成生命危险。
导致中性粒细胞抑制较明显的药物有：亚硝脲类、蒽环类、紫杉类、NVB、VLB、VP16、IFO等。
中性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的作用：
1.  刺激造血祖细胞增生、分化，增强这些细胞成熟后的功能。
2.  增加周围血和骨髓中性粒细胞计数，促进中性粒细胞释放入血循环；增强中性粒细胞抗体依赖的细胞毒作用；通过增加超氧离子的产生增强中性粒细胞的杀菌能力。
3.  临床上，G-CSF可缩短与细胞毒化疗有关的严重中性粒细胞缺乏持续的时间，使感染的机会减少。

G-CSF的临床应用
接受普通剂量化疗时，G-CSF的用法有三种：
1.  当预计化疗方案将导致超过20％患者产生发热性中性粒细胞减少，而剂量减低将影响化疗的疗效，可预防性给予G-CSF；
2.  化疗导致了发热性中性粒细胞减少，而剂量减低将影响化疗的疗效，下周期化疗后预防性给予G-CSF；
3.  疗后出现发热性中性粒细胞减少时给予G-CSF治疗。
G-CSF应用于增强剂量强度或剂量密度化疗时的支持治疗；
大剂量化疗加骨髓或外周血干细胞移植中的G-CSF支持治疗。

血小板减少
对血小板影响较明显的药物有MMC、CBP、GEM、亚硝脲类。
严重的血小板下降会引起凝血功能障碍可伴有出血并危及生命。应密切注意出血倾向，同时避免使用有抗凝作用的药物。
对于化疗引起的血小板减少，输注血小板仍然是最主要的预防和治疗措施。
1.  实体瘤患者化疗导致血小板减少时，输注血小板的指征为血小板计数<10×109/L。
2.  出血危险较大的患者（接受积极治疗的膀胱癌或坏死较多的肿瘤）可考虑当血小板计数<20×109/L时给予输注血小板。
3.  输血引起的感染危险和同种免疫反应问题使这种方法的应用受到限制。
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。

贫血
癌性贫血的成因是多样的，包括癌症本身，放化疗引起的骨髓抑制，肿瘤侵犯骨髓，溶血，脾肿大，失血，铁生成障碍和促红细胞生成素（EPO）缺乏。
顺铂是最容易引起贫血的化疗药物，其他药物化疗多疗程治疗后也会导致贫血。
有证据表明，顺铂对肾小管损伤而使EPO产生减少是导致贫血的原因之一。
促红细胞生成素（EPO）可缓解癌性贫血，减少输血需要，改善患者的一般状况。

消化道反应
●  食欲不振：为化疗最初反应，发生于化疗后1-2天。可能与药物本身刺激胃肠道、胃肠道上皮受抑制以及血浆游离色氨酸升高有关。一般无需特殊处理。孕酮类药物可缓解症状。
●  恶心呕吐：是抗肿瘤药物最常见的毒性反应，也是患者最不能接受的反应之一。
化疗所致的恶心呕吐可能原因包括：

①刺激化学受体激发区（CTZ）；

②外周机制：药物影响胃肠黏膜，引起肠道嗜铬细胞释放5-HT，激活小肠5-HT3受体，通过迷走神经传入中枢；

③皮质机制：直接激活CTZ的5-HT3 受体继而激活延脑呕吐中枢；

④前庭机制；

⑤味觉和嗅觉改变。
引起重度呕吐的药物有DDP、CCNU、HN2、DTIC、ADM、VP16等。
急性呕吐：发生于化疗后24 小时内，通常在给药后1～2小时内出现，给药后 4～6小时中最严重。
延迟性：呕吐发生于化疗24小时后，可持续48～72小时。常见于接受了明显致吐的化疗药物后，如顺伯、卡铂、 环磷酰胺和阿霉素。
虽然延迟性呕吐的严重程度不如急性呕吐，但对患者营养进食影响很大，可导致脱水和电介质紊乱。

呕吐的预防
5-HT3受体拮抗剂可同时作用于中枢和外周的5-HT3受体，对于化疗药物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用。
对于中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达50%～90%，对于重度致吐药物（如DDP）引起呕吐的完全控制率也可达50%～70%。5-HT3受体拮抗剂与地塞米松合用可提高呕吐的完全控制率。
但5-HT3受体拮抗剂对于延迟性呕吐的控制率在50%以下。
5-HT3受体拮抗剂同类药物有多种，如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼等。各种药物的半衰期和与受体的亲合力有所差别，但这类药物的疗效和不良反应相似，均可选用。
NK1受体的激活与延迟性呕吐有关。阿瑞匹坦（aprepitant）是NK1受体拮抗剂。在预防延迟性呕吐的研究中发现，阿瑞匹坦加地塞米松的疗效优于单用地塞米松。
●  黏膜炎：严重的会引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。口腔粘膜损伤一般发生于化疗后5-7天。应给予口腔护理，加强支持治疗。
●  腹泻：化疗药物引起腹泻常见于氟尿嘧啶类（如卡培他滨）、MTX、AraC、CPT-11。严重腹泻应立即停用有关化疗药物。无感染情况下可用非特异性治疗。
CPT-11引起的腹泻有两种：

①给药后24小时内发生的乙酰胆碱综合症所致的腹痛、腹泻、出汗、流泪、低血压等症状，给予阿托品可缓解。

②给药后24小时出现的延迟性腹泻，与CPT-11的代谢产物SN-38有关。用CPT-11后一旦出现稀便、水样便、肠蠕动异常，必须立即开始口服易蒙停，注意水电解质平衡，必要时给予奎诺酮类抗生素。
●  便秘：VCR、VDS、VLB、NBS等可引起便秘。多食富含纤维食物、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体可助于减轻便秘。必要时应用缓泻剂。

心脏毒性
蒽环类药物相关的心肌病临床上可分为急性心肌心包炎、亚急性心肌病、迟发性心肌病。
心脏毒性可表现为短暂可逆的心动过速、心律不齐、ST-T改变，当累积剂量达到一定程度时，出现不可逆的充血性心力衰竭。
ADM累积剂量一般应该<550mg/m2。高龄（>70岁）、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTX治疗的患者，ADM累积剂量不宜超过450 mg/m2。ADM心肌毒性的检测可通过ECG、心脏血池扫描、超声心动图以及心内膜下心肌活检。
大剂量环磷酰胺可引起急性出血性心包炎。应用紫杉醇可发现心律紊乱和传导阻滞。5-FU也可引起心前区疼痛、ST-T改变、心律失常等心脏毒性。
曲妥珠单抗的心脏毒性主要为左心射血分数下降和充血性心力衰竭。单药治疗时心脏毒性发生率较低，仅为2%～8%。联合紫杉醇心脏毒性增加为13%。曲妥珠单抗联合阿霉素的心脏毒性发生率最高为27%，因此两者已经被禁止联合使用。

肺毒性
多种抗肿瘤药物可引起肺毒性，如亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等，其中BLM最易引起肺毒性。
BLM所致的病理改变为肺间质性改变，包括纤维性渗出、透明膜形成、间质及肺泡纤维化。
一般BLM累积用量不宜超过300 mg。高龄（>70岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用BLM，用药期间宜定期做肺功能及胸部CT检查。
吉非替尼是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，可导致间质性肺炎。
处理化疗相关肺毒性的最好方法是预防。一旦发现肺毒性，应立即停药。给予皮质类固醇可缓解症状。

肝毒性
抗癌药物引起的肝毒性可表现为急性化学性损伤所致的肝细胞坏死和慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。
亚硝脲类、6MP、Ara-C、HU、L-ASP、DTIC均可引起肝毒性。长期应用MTX会导致肝纤维化。
化疗前应了解病人的用药史，有肝功能不全慎用或减量使用抗肿瘤药物；化疗期间应定期检查肝功能。大多数引起的肝功能损伤为一过性，停药及护肝治疗后可迅速恢复。

泌尿系统毒性
肾损害：多数抗肿瘤药物引起的肾功能障碍是损伤肾小管。
DDP的肾毒性最为突出，用药后可出现血清BUN及Cr升高，肌肝廓清率下降。大剂量DDP对肾小管损伤更明显，严重者可导致急性肾功能衰竭。
监测肾功能、充分水化以及采用联合化疗减少单药剂量为预防措施。
为减少肾毒性的发生，在DDP化疗时不宜使用氨基糖甙类抗生素。
MTX对肾脏有直接毒性，损害肾小管滤过和排泄。大剂量MTX使用后血浓度监测及CF解救、水化和碱化尿液等措施可预防肾毒性发生。
出血性膀胱炎：应用IFO和大剂量CTX后，它们的代谢产物丙烯醛经泌尿系统排泄入膀胱后可引起出血性膀胱炎。预防性给予巯乙磺酸钠可防止化学性膀胱炎的发生。

神经毒性
抗肿瘤药物引起的神经毒性可分为外周神经毒性和中枢神经毒性。
作用于微管的抗肿瘤药物主要引起外周神经毒性，如长春花生碱类、紫杉类。这种毒性是剂量依赖性的，通常在停药后可恢复。
VCR的毒性表现为肢体远端麻木、感觉异常、腱反射迟钝或消失、肌无力，有时还会引起麻痹性肠梗阻。
DDP的神经毒性包括周围神经炎和高频区听力缺损。
奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及周围感觉异常，并随累积剂量增加而加重。
FU类大剂量用药可发生可逆性的小脑共济失调。
儿童颅脑放疗后全身用MTX可发生坏死性脑白质病。
MTX、AraC鞘内给药也可发生化学性脑病。
IFO引起的中枢神经毒性可表现为意识模糊、人格改变、焦虑失眠，甚至于轻度偏瘫、癫痫发作等。

凝血障碍、免疫抑制
MTH发生的凝血障碍与剂量和疗程相关。患者有多种凝血因子抑制和中度血小板减少。出血的主要原因可能是小血管损害。
ASP应用后有凝血指标的异常、凝血因子的减少，但临床上很少有严重出血情况。
多数抗癌药物包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制剂，长期应用可导致患者免疫功能低下。实验研究表明中剂量间歇化疗所引起的免疫抑制往往较轻而主要抑制体液免疫，而小剂量长疗程持续每天给药则易严重抑制细胞免疫功能。

远期毒性
性腺功能不全
烷化剂及PCZ、VLB等对性腺功能影响较大。
通常在男性产生性腺功能不全，可导致精子缺乏、睾丸萎缩。女性引起性腺过早衰竭，表现为闭经、不育。
妊娠早期抗癌药物可致畸胎、流产，妊娠后期抗癌药物对胎儿生长影响不大。
在预期可能获长期生存的肿瘤病人接受抗肿瘤治疗前，应评价其性腺的功能状况和生育情况。
烷化剂对性腺的毒性最大，在选择化疗药物前应考虑治疗后对性腺的远期影响。在疗效相当的情况下，选择毒性较小的药物。
以ABVD替代MOPP方案治疗霍奇金淋巴瘤。对于需要保存生育能力的患者，在接受烷化剂治疗前可将精子和卵子采集后保存。

第二原发肿瘤
抗癌药物本身又是致癌物质，多次化疗后获长期生存的病人第二肿瘤的发生率比普通人群明显增高。
第二肿瘤以白血病和淋巴瘤最常见，实体瘤的发生可出现在10年后。
烷化剂、鬼臼毒素、蒽环类和铂类药物被认为具有致癌性，并随其累积剂量增加而危险性增加。
三苯氧胺可降低对侧乳腺癌的危险。但长期服用三苯氧胺有致子宫内膜癌的危险。
对于乳腺癌术后需要进行辅助内分泌治疗的病人来说，三苯氧胺治疗后使生存期的提高和使对侧乳腺癌减少带来的益处，远大于发生子宫内膜癌危险所带来的害处。
必须对长期服用三苯氧胺的病人进行子宫内膜癌的监测，特别是以往有雌激素替代治疗史的病人。

校对：小全  2019年11月8日