作者：健康全记录

血管形成概述

• ●血管形成是复杂的生理及病理过程;
  1. 胚胎血管的形成
  2. 成体血管的形成
  3. 肿瘤血管的形成

• ●涉及细胞外基质的降解、血管内皮细胞的增殖和迁移、血管结构及网络的形成;

• ●血管生成受到精细而复杂的调控。

胚胎血管生成

• ●血管发生(Vasculogenesis): 特指内皮祖细胞或其他成体干细胞分化形成血管；

• ●血管生成(Angiogenesis) : 在原有血管基础上通过内皮细胞增殖迁移等过程生成血管；

• ●脉管生成(Arteriogenesis) : 新形成或原有的血管沟重塑形成更大并肌组织化的小动脉和侧副管。

成体血管生成

正常的血管生成是可以自我调控的过程：

• ●当组织细胞的增殖速度大于血管形成速度时：组织缺氧，激活细胞产生一系列血管生成相关因子，启动血管生成（ Angiogenesis ）。

• ●当成体组织受到损伤、发生炎症时：炎症组织代谢增强，使组织缺氧，刺激促血管生成因子的产生;当血管生成明显加快，组织缺氧得到缓解或是损伤修复，促血管生成因子减少，从而减缓并终止血管生成。

肿瘤血管的结构

肿瘤组织中相邻内皮细胞的质膜没有连接形成无缝隙的内层，常保持着几微米宽的缺口，导致血浆直接流到血管外，使纤维蛋白沉积在肿瘤实质中。

肿瘤相关毛细血管的外膜细胞杂乱分布

血管的系统结构：正常组织中的毛细血管网高度有序，而肿瘤组织中的毛细血管网杂乱无章。

肿瘤血管生成

肿瘤的血管生成是不能自我调控的无休止的恶性循环过程：

• ●肿瘤直径小于2mm
  通过简单的扩散进行营养物质和代谢产物的交换；

• ●肿瘤细胞继续生长超过2mm
  继发性缺氧，激活肿瘤细胞分泌促血管生成因子，微血管逐渐形成。

• ●肿瘤细胞的增殖总是明显大于肿瘤血管内皮细胞的。增殖——血管生成总是满足不了肿瘤生长的需要；

• ●大量肿瘤细胞持续产生多种促血管生成因子。

肿瘤血管生成的过程

• ●启动：肿瘤细胞的快速增殖导致肿瘤局部缺血缺氧，直接刺激血管生成，同时促进多种组织细胞特别是肿瘤细胞分泌促血管生成因子，促进内皮细胞增殖，且趋化内皮细胞的迁移。

• ●增殖和迁移：血管内皮细胞下基底膜降解形成新的芽胚，周围的血管内皮细胞在各种生长因子形成的浓度梯度下，迅速增殖并穿过芽胚向肿瘤组织定向迁移；新增殖的内皮细胞通过高表达黏附分子，与原血管内皮细胞之间形成特定的连接，使血管芽胚不断向前延伸。

• ●成熟：肿瘤组织中新增殖的血管内皮细胞与血管外基质和周围的间质细胞相互作用形成完整的血管结构。

肿瘤血管生成过程总结 
Gabriele Bergers，et al. nature review cancer.2003.06（03）

血管确保肿瘤得以接近循环系统

• ●肿瘤需要接近循环系统才能生长和生存

• ●肿瘤优先生长在血管周围

• ●距离血管0.2mm之外的肿瘤细胞不再生长，更远处的肿瘤细胞则会死亡

缺乏血管的组织中细胞坏死

影响肿瘤血管生成的因素
1、低氧诱导因子:低氧诱导因子HIF-1低氧状态时表达上调；能作为转录因子直接促进肿瘤细胞等产生各种促血管生成因子、细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，作用于临近组织的血管内皮细胞，诱导血管内皮细胞的增殖、迁移和成熟。
2、促血管生成因子:胎盘生长因子（PLGF）, VEGF,胰岛素样生长因子（IGF）,成纤维细胞生长因子（FGF）
3、抑血管生成因子：干扰素诱导蛋白10（IP-10）、血管抑素（Angiostatin）、内皮抑素（Endostantin）
4、细胞外基质：位于细胞外所有固相蛋白质的总称, 主要有胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖和弹性蛋白。担负着支持、营养细胞、提供生存外环境的作用。通过结合细胞表面受体，调节肿瘤细胞的增殖、分化、黏附、迁移能力。可结合多种生长因子，当肿瘤细胞分泌蛋白酶或基质金属蛋白酶，分解基质使生长因子释放，发挥促血管生成作用。
5、细胞：肿瘤细胞，血管内皮细胞，巨噬细胞，血小板，间质细胞
VEGF调控的信号通路 
Robert S. Kerbel.NEJM.2008;358:2039-49
肿瘤血管生成与肿瘤的生长

• ●肿瘤组织血管化前，肿瘤细胞聚集在组织间隙，通过简单的扩散进行营养物质和代谢产物的交换，处于细胞增殖和凋亡
  相对平衡的状态；

• ●肿瘤血管化后，肿瘤细胞能进入指数生长期，肿瘤体积明显增大；新生血管的分布由肿瘤边缘向肿瘤中心依次减少。肿瘤边缘由于供血丰富，肿瘤细胞增长最为明显，中心的细胞往往增殖缓慢甚至会发生缺血性坏死。

• ●肿瘤血管化后，肿瘤的增长也并非完全不受限制，生长到1-3cm3后，增长会逐渐减慢：主要是由于内皮细胞的增殖间接限制了肿瘤的生长速率；以及肿瘤血管受到挤压迫使血液流向肿瘤的表面，导致肿瘤深部血管阻塞而坏死。

肿瘤的血管生成与肿瘤转移

肿瘤转移：肿瘤细胞从肿瘤的原发部位迁出，通过淋巴或是血液循环，在其他组织器官生长并形成继发肿瘤的过程。

肿瘤的转移与血管生成有密切关系：

• ●肿瘤细胞可以通过分泌胶原酶、基质金属蛋白酶降解血管外基质，穿过血管内皮细胞进入血管内；

• ●肿瘤的毛细血管有明显缺陷，使得肿瘤细胞易于通过并进入循环系统;

• ●肿瘤细胞只有黏附于靶器官的微血管并通过毛细血管进入靶组织才能得以幸存；

• ●肿瘤细胞形成的微转移灶也要在新的靶组织内通过诱导血管生成才能形成转移瘤。