肿瘤转移是指肿瘤细胞在病人体内从原发部位向远处播散，到达继发组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。
肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一，不同肿瘤的转移能力不同：

当黑色素瘤侵犯进入皮下组织时，癌细胞扩散至机体远端已成定局。

皮肤鳞状细胞癌、脑星状细胞瘤则很少发生转移

肿瘤转移的危害

原发肿瘤只引起10%的肿瘤患者死亡，80%-90%以上的肿瘤患者死于侵袭和转移。
例如乳腺癌：

局限于乳腺的原发瘤不会威胁生命

脑转移：损伤中枢神经

肝、肺转移：影响器官功能

骨转移：骨组织局部侵蚀

60%以上的恶性肿瘤患者于初诊时已发现有转移。

转移性淋巴瘤的PET-CT扫描图

肿瘤转移的方式

淋巴管、血管和种植等途径是肿瘤转移的常见方式。

淋巴管转移：

●  上皮组织来源的恶性肿瘤多经淋巴道转移。

●  癌细胞侵入淋巴管后，首先到达局部淋巴结，继续增殖发展为淋巴结内转移瘤。转移瘤自淋巴结边缘开始生长，逐渐累及整个淋巴结。有时由于
瘤组织侵出被膜而使多个淋巴结相互融合成团块。例如乳腺癌常先转移到同侧腋窝淋巴结。

●  局部淋巴结转移后，可继续转移至下一站淋巴结,也可进入血流再发生血道转移。临床上最常见的癌转移淋巴结是左锁骨上淋巴结，其原发部位多位
于肺和胃肠道。

 
血道转移：

●  各种恶性肿瘤；

●  突破基底膜前，肿瘤细胞分泌促血管生长因子刺激血管生成。突破基底膜后，肿瘤细胞可以突破管壁进入血管和淋巴管，这一侵入血管的过程称为内渗。

●  癌细胞经毛细血管与小静脉直接入血；或经淋巴管－胸导管或淋巴—静脉通路入血；

●  进入血管系统的癌细胞常与纤维蛋白及血小板共同粘聚成团，称为癌栓，可阻留于靶器官的小血管内，由此介导内皮细胞发生变性，癌细胞可自内皮损伤处或内皮之间穿出血管，进入组织内增殖，形成转移癌。

●  经血道可转移至许多器官，但最常见的是肺，其次是肝、骨、脑。

 
种植性转移：

●  当癌细胞侵及体腔器官表面时，可以脱落并种植在体腔内各器官的表面甚至侵入其下生长，形成转移癌。如胃癌破坏胃壁侵及浆膜后，可在腹腔和盆腔脏器表面形成广泛的种植性转移。肺癌常在胸腔形成广泛的种植性转移。脑部恶性肿瘤，如小脑的髓母细胞瘤亦可经过脑脊液转移到脑的其他部位，形成种植性转移。

●  经体腔转移常伴有体腔积液和脏器间的癌性粘连。积液多为血性，其内含有脱落的癌细胞，可供细胞学检查。

●  值得注意的是穿刺检查也可能造成医源性种植。

肿瘤多步骤转移过程

1. 早期原发癌生长： 肿瘤细胞生长所需养料由组织器官微环境渗透提供。

2. 肿瘤血管生成： 肿瘤直径超过1－2mm时，新生血管逐步形成。

3. 肿瘤细胞侵袭基底膜和细胞外基质：细胞间以及细胞与细胞外基质黏附能力下降，在蛋白酶溶解作用下破坏基底膜和细胞外基质。

基底膜是由不同的蛋白纤维组成的网状结构，位于上皮细胞基底面与结缔组织之间，具有支持连接作用，亦是物质通透的半透膜。

4. 进入脉管系统：肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。进入血液循环的肿瘤细胞大部分被杀死，只有少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓存活。

5. 特定组织器官定位生长：癌细胞到达特定的组织器官，通过特异性锚定在毛细血管壁上，穿透管壁进入周围组织，并逃避宿主的局部非特异性免疫杀伤作用，最终形成肿瘤转移灶。

6. 转移癌继续扩散

肿瘤转移基本过程的总结
 
肿瘤转移的器官选择性及其影响因素
区域性播散，如区域淋巴结转移，主要受机械和解剖因素影响；
远处转移则具有器官选择性的特点。
影响器官选择性的主要因素：

●  肿瘤表型的差异
 

●  微环境
肿瘤细胞通过与宿主细胞相互作用改造微环境，其最终生长状态取决于微环境自分泌、旁分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号间的综合平衡。器官微环境内转移介质分子如生长因子，黏附因子和驱化因子与肿瘤转移器官选择性关系密切。

运动能力的获得
为获得运动和侵袭能力，肿瘤细胞必须丢失许多上皮细胞表型，使上皮层发生巨大改变---上皮间叶转变（epithelial-mesenchymal transition, EMT）

●  细胞形态改变
上皮样细胞：鹅卵石型、运动能力差
间叶样细胞：梭型、运动能力强

●  获得运动能力

●  基因表达谱改变

转移克隆的起源

1 、肿瘤异质性理论：恶性肿瘤具异质性，由血管生成、侵袭能力、转移特性等方面不同的细胞亚群组成，其中仅有少数细胞具有转移潜能。肿瘤转移潜能的获得是多步骤、逐渐改变的过程，且肿瘤转移发生在肿瘤进展的晚期。

2 、克隆优势学说：在肿瘤形成的早期具有转移潜能的细胞亚群就已形成生长优势，逐渐成为原发肿瘤中的优势细胞群体。转移细胞克隆来源于原发肿瘤总的遗传易感性，而非个别具有转移潜能的变异克隆。

影响转移过程的因素

1、肿瘤血管生成

2、黏附分子：

3、MMPs/TIMPs蛋白酶系统：

4、肿瘤微环境：

黏附分子
肿瘤细胞要产生转移首先必须降低细胞间的粘附，破坏细胞与细胞外基质的联系，使得细胞从原发灶脱落，然后游走并进入血管或淋巴管。
黏附因子(cell-adhesion molecules, CAM)是一类介导细胞与细胞、细胞与胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。

●  细胞与细胞间的黏附：
同源细胞间的粘附：如E-钙粘连素(E-cadherins) ，
异源细胞间的黏附：如选择素(selectin) ，介导肿瘤细胞与血小板、内皮细胞和基质细胞的结合。

●  细胞与细胞外基质的黏附：整合素(integrins)

MMPs/TIMPs蛋白酶系统
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) ：锌离子和钙离子依赖的蛋白水解酶，主要功能是降解细胞外基质和基底膜大分子。根据其对底物的特异性和结构分为五大类:胶原酶( collogenases)、明胶酶( gelatinase) 、基质溶解素(stromelysins)、膜性MMPs (MT-MMPs)
MMPs对肿瘤转移的影响

●  降解细胞外基质(ECM)
ECM尤其是基底膜是肿瘤转移过程中必须克服的生理屏障,每种MMP均有其降解的底物。

●  调节细胞黏附
MMP－3和MMP－7均可水解E-钙连接蛋白。

●  促进新生血管形成
上皮细胞明胶酶即MMP－2和MMP－9降解血管基底膜和细胞间的胶原，是肿瘤血管形所必需的。

基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, TIMPs )

●  TIMPs作为MMPs的天然抑制剂可下调MMPs的活性。

●  TIMPs主要从两个方面抑制MMPs的激活:
TIMPs与酶原形成复合物，阻碍酶原的自我激活;
TIMPs与活化状态的MMPs以1∶1分子比例稳定地结合,从而抑制MMPs的活性。

肿瘤组织中的基底膜

正常上皮组织结构不利于恶性肿瘤细胞的运动和侵袭

良性肿瘤：来源于基底膜上皮侧并局限于这一侧的肿瘤

恶性肿瘤：单个或一群肿瘤细胞获得穿透基底膜的能力，侵入邻近的基质

肿瘤细胞侵袭基底膜和细胞外基质

●  细胞间黏附能力下降

●  细胞与细胞外基质黏附能力下降

●  蛋白酶溶解、破坏基底膜和细胞外基质

肿瘤微环境

●  基质细胞：如成纤维细胞、上皮细胞、脂肪细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等

●  细胞外基质：extracellular matrix，ECM

●  细胞外分子：如ERF、VEGF、FGF、TGFβ等

微环境与肿瘤细胞的相互作用
 

克隆形成
一旦转移的肿瘤细胞到达实质组织，它们将在新的环境中增殖并形成肿瘤团块，这个过程称为克隆形成，这是侵袭‐转移级联反应的限速步骤。
例如，30%的乳腺癌患者骨髓中有成千上万的微转移灶，但仅有其中的一半患者由于大转移灶的形成而复发疾病。
微小转移灶生长成为大转移灶是形成转移疾病的关键步骤。
隐匿性微小转移灶可以长期处于生长静止的休眠状态。单个隐匿性乳腺癌细胞可以在肝脏存活数周
 
将荧光标记的肿瘤细胞注射入肠系膜静脉，11周后检测肝脏中荧光信号
癌细胞在特定组织形成克隆的能力具有高度特异性

●  5%的乳头状甲状腺癌患者有明显的淋巴结转移，很少发生远处转移

●  十二指肠癌具有高频率的淋巴结转移，但少转移至肝

●  结肠癌常发生肝转移，如果切除孤立的结肠癌肝转移灶，有利于延长患者无疾病进展生存期

原发瘤及其转移定向性

●  区域性播散，如区域淋巴结转移，主要受机械和解剖因素影响；

●  远处转移则具有器官选择性的特点。
转移至器官的概率一般由两个参数决定：
转移的癌细胞被组织捕获的概率
癌细胞适应组织微环境并形成克隆的能力

影响器官选择性的主要因素
组织微环境：肿瘤细胞通过与宿主细胞相互作用改造微环境，其最终生长状态取决于微环境自分泌、旁分泌和内分泌产生的正性和负性生长信号间的综合平衡。例如：淋巴结、骨及肺等部位表达趋化因子CXCL12，乳腺癌高表达其受体CXCR4，CXCL12能趋化乳腺癌细胞，并能其促使伸出伪足。
转移克隆的起源

●  肿瘤异质性理论

●  克隆优势学说

肿瘤异质性理论

●  恶性肿瘤具异质性，由促血管生成、侵袭能力、转移特性等方面不同的细胞亚群组成，其中仅有少数细胞具有转移潜能。

●  肿瘤转移潜能的获得是多步骤、逐渐改变的过程且肿瘤转移发生在肿瘤进展的晚期。

克隆优势学说
在肿瘤形成的早期具有转移潜能的细胞亚群就已形成生长优势，逐渐成为原发肿瘤中的优势细胞群体。转移细胞克隆来源于原发肿瘤总的遗传易感性，而非个别具有转移潜能的变异克隆。

作者：健康全记录