2019-08-02
1. 一代：
机制：竞争性结合细胞内EGFR-TKI催化区域ATP结合位点。
①吉非替尼
（INTEREST（吉非替尼vs化疗）；IPASS（一线吉非替尼）
②厄洛替尼
③埃克替尼
2. 二代：
①阿法替尼（LUX-Lung3（阿法vs化疗）；LUX-Lung7：（阿法vs吉非））
不可逆共价键结合于EGFR、HER2和HER4激酶结构域。泛EGFR抑制剂，具有双EGFR（HER2和HER4）抑制效果。
②达克替尼（ARCHER1050（达克vs吉非））
泛EGFR抑制剂
3. 三代：
①奥希替尼
通过与EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基不可逆共价键结合，抑制EGFR的活性。
奥希替尼晶体结构可促使奥希替尼于EGFR突变体半胱氨酸残基结合，但在EGFR野生型细胞中，有可能其活性蛋白结构处于封闭状态，使得奥希替尼无法与之结合，从而降低药物对野生型细胞的影响（比二代要好）。
奥希替尼可穿透血脑屏障，对脑转移有较好疗效。
②艾维替尼
③AZD3759
是一种口服的可穿透血脑屏障的可逆性EGFR突变抑制剂，主要为提高脑脊液及血液中的游离药物浓度
4. 四代：
①EAI045
目前为止第一个针对T790M及C797S突变设计的变构抑制剂。
C797S是位于EGFR 20外显子的一个位点，这个突变能阻挡Osimertinib与EGFR的结合。
在动物实验中已经证明EAI045能够克服T790M/C797S突变导致的获得性耐药，但只有在与西妥昔单抗（可以阻止EGFR与配体结合，从而阻断EGFR二聚体化的单抗）联用才有效。
尼妥珠单抗→EGFR扩增）
②JBJ-04-125-02
在EAI045基础上开发的小分子变构抑制剂。对EGFR Del19/T790M/C797S无效，对EGFR L858R/T790M/C797S有效。
联用奥希替尼或西妥昔单抗都可以增强其抗肿瘤活性。
【作者】广东省肺癌研究所 陈华军 杨学宁
【校对】吴子悦 2019年8月5日
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