针对局部晚期NSCLC需要兼顾内科，外科及放疗科多学科综合评估诊疗，近十年来随着靶向治疗及免疫治疗在晚期肺癌大放异彩，早期应用靶向/免疫联合手术治疗策略也在不断深入探索，CTONG1103是一项II期多中心随机对照研究，旨在探索新辅助+辅助联合靶向治疗策略，研究结果显示基于生物标志物指导的新辅助/辅助治疗策略在IIIA/N2期NSCLC患者具有一定临床应用价值，相较于传统化疗显著延长整体PFS。诚然面对纷繁复杂的驱动突变，考虑到不同驱动突变存在的临床（人群特征）以及预后差异（肿瘤生物学特性），新辅助靶向策略是否同样适用于其它驱动突变仍有待商榷。

       基于此我们开展了一项联合两个中心新辅助克唑替尼真实世界回顾性研究，在11例接受了新辅助克唑替尼患者中，10/11(90.9%)患者取得PR，剩下一例SD，从手术切除标本病理评估来看，2(18.2%)例患者接受新辅助克唑替尼治疗后取得病理完全缓解，3(27.3%)例患者出现病理淋巴结降期，仅一例患者出现短暂肝功异常，整体来看新辅助克唑替尼针对局部晚期NSCLC同样显示了较好的疗效及耐受性。

       后续我们对患者进行跟踪随访，发现其中一例比较特殊病例，这是一个34岁男性患者，接受新辅助克唑替尼2月，病灶缩小42.2%，手术切除标本提示病理完全性缓解，术后进行辅助克唑替尼治疗但短期内停药，术后1月，4月及第6个月分别抽取外周血进行ctDNA检测，前两次均为阴性，第6个月ctDNA检测示EML4-ALK融合（0.6%）和ALK T1151M（0.3%），同时胸部增强CT提示左侧肺门新发结节及肺门纵隔多发淋巴结肿大，考虑到患者短期停药后出现反弹效应（rebound effect）以及目前针对ALK_T1151M点突变疗效相关临床数据缺失，建议患者一线继续克唑替尼治疗，3月后复查胸部CT示病灶整体缩小80%，目前患者定期复查仍未出现疾病进展。

      该病例特殊之处在于：

1）患者接受新辅助克唑替尼后出现病理完全缓解且术后1月和4月ctDNA均为阴性，基于目前的一些回顾性研究及小样本前瞻性研究结果来看，无论是病理完全缓解抑或是术后ctDNA（MRD）阴性在不同瘤种中均显示出与更佳生存预后相关，然而这例患者尽管达到pCR同时动态ctDNA均呈阴性，术后仍出现快速进展，一方面可能与ALK更具侵袭性分子生物学特征相关，从前期数据来看10个月左右的PFS和传统化疗时代局部晚期生存数据相仿（INT39，EORTC，SAKK16/00，WJTOG9903等），另一方面可能与短期药物诱导后停药产生的反弹效应有关，对于驱动基因成瘾肿瘤尽管靶向治疗可以带来较好获益，但短期治疗后较长的空窗停药期可能会导致疾病快速复发，既往一项II期临床试验中也观察到在新辅助EGFR-TKI治疗过程中存在短期治疗停药后的rebound effect，但需要明确的一点是停药周期大概在将近2个月及以上可能会存在较高风险的反弹现象，也就是说目前临床常规围术期间隔时间（interval）并不会影响耽误后续治疗；

2）针对ALK_T1151M点突变，目前相关临床治疗数据较少，一项通过计算机模拟晶体结构分析研究显示T1151M对克唑替尼不敏感，目前关于T1151M有效临床治疗数据主要来源于一项I/II期Ensartinib研究，针对该病例考虑到患者新辅助克唑替尼疗效获益明显且短期治疗后空窗期较长，遂建议一线继续克唑替尼治疗。

       此外今年WCLC上报道了一项多中心，单臂，II期临床试验（SAKULA），旨在探索局部晚期NSCLC应用新辅助色瑞替尼可行性及安全性，研究主要针对临床II-III期患者，新辅助色瑞替尼治疗三个周期后手术，术后采取色瑞替尼辅助治疗1年，该研究目前共纳入7例患者，新辅助客观缓解率达到100%，其中2例病理完全性缓解，尽管样本量有限但初步显示新辅助色瑞替尼作为ALK阳性局部晚期NSCLC具有可观临床价值和安全性。当然我们也期待其他针对少见驱动靶点围术期治疗研究（如ALCHEMIST，ALINA等）数据能为临床实践提供更好治疗选择和方案。