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    救命药居然要了命!使用这类抗癌药得警惕

    2019-11-28

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    作者: 广东省肺癌研究所 孙月丽


    随着免疫治疗在肺癌的应用,其少见不良反应也逐渐受到人们重视,免疫药物相关不良反应虽然少见,但某些致死性高的罕见不良反应临床医生相对不熟悉,今天分享一个使用帕博利珠单抗治疗的年轻女性胸腺瘤病例,并针对免疫药物相关心肌炎展开讨论。

      诊治经过

    患者为27岁年轻女性,2019-05-06无明显诱因出现咳嗽,1周后咳嗽突然加重,伴咳嗽,当地医院胸部CT显示前纵隔及右侧胸膜多发占位,2019-05-14 外院行胸腹部CT增强示前上纵隔占位,胸腺来源,侵袭性胸腺瘤,生殖源性肿瘤,伴胸膜转移;2019-05-15 行CT引导下胸膜肿物穿刺活检,病理示胸腺瘤,B2型;2019-05-28 我院病理会诊:结合临床、形态学及免疫表型,符合胸腺瘤,至少为B2型;PD-L1(22C3):大于等于50%,诊断:胸腺瘤 B2型,IV期(胸膜转移)。


    在患者及家属充分知情后,患者于2019-06-05行白蛋白紫杉醇(第1周期第1天,C1D1)+卡铂+帕博利珠单抗(200mg),化疗后2日出现咳嗽、痰增多,黄色浓痰,无发热,后黄痰自行减少,全身多处散在皮疹,予对症处理后皮疹好转;排除活动性感染后,行白蛋白紫杉醇(C1D8)化疗;化疗后第13日患者复查肝功示肝功酶轻度升高,右眼水肿,上睑下垂,乏力;后乏力明显,咳嗽时小便溢出,全身酸痛,脱发、活动后气促及上述症状明显加重,门诊就诊,收入院治疗。入院当天患者用力排便后出现心率加快(140bpm),心电监护示室上性心动过速,伴偶发室早,考虑免疫相关性心肌炎可能,激素、护胃对症处理,症状无改善,心电图演变为频发室早,予以补充电解质、可达龙对症处理;病情继续进展,心电图示室速,心电监护示血压不平稳,考虑血流动力学不平稳,立即请心内科急会诊,按心内科建议治疗同时转入CCU治疗;在CCU全力治疗下,患者病情仍进展迅猛,继续恶化,尽管非常及时、到位的处理,仍未能挽救回这位年轻的生命。



            讨论

    暴发性心肌炎心肌炎的诊断

    暴发性心肌炎定义为急骤发作且伴有伴有严重血流动力学障碍的心肌炎症性疾病,因此暴发性心肌炎是一个临床诊断而非组织学或病理学诊断,需根据临床表现、实验室及影像学检查来诊断。


    常见的临床表现:突然发病,有类似病毒感染前驱症状尤其以全身乏力、不思饮食继而出现严重的心功能异常的表现,如此例患者出现右眼水肿、活动后气促、心率增快等表现。


    免疫药物相关性心肌炎的特征

    发生率

    帕博利珠单抗对比化疗未增加致死性不良反应风险,2019年ASCO上的一项Meta分析显示使用帕博利珠单抗的3713例 I - III 期患者,非小细胞肺癌致死性不良反应的发生率为2%,其中严重的心脏致死性不良反应仅有2例。


    免疫药物致死性毒性发生率不高,一项JAMA的研究指出31059例使用免疫检查点抑制剂患者中,发生613例致死性免疫相关不良反应(1.9%) ,免疫性肠炎、心肌炎、肝炎、肺炎为主要致死性不良反应类型。


    根据FDA数据库,免疫诱发心肌炎发病率较低,使用免疫药物18605总人群中,发生率仅为0.03%,但其致死率高,单用纳武单抗的患者,10例心肌炎有1例致死性病例,纳武单抗联合伊匹单抗患者,8例心肌炎有5例致死性病例。


    发病时间

    免疫引发的心肌炎发生大多较早,在免疫治疗后30天左右出现,80%以上患者在免疫治疗后3个月内发生。


    发病人群

    各区域人群均可发生,亚洲及大洋洲发病率高于美国及欧洲;男性发病率略高于女性;多个癌种均会出现免疫相关性心肌炎。


    风险因素

    一项8个中心5年的观察性研究分析了免疫相关性心肌炎的风险因素,指出其发生的危险因素有糖尿病(OR:3.36,95%CI:1.37 - 8.20)、呼吸睡眠暂停综合征(OR:4.2,95%CI:1.06 - 16.67)、BMI指数高、血管紧张素受体阻滞剂(OR:3.18,95%CI:1.39 - 7.30)。


    免疫药物相关性心肌炎的机制

    免疫诱发心肌炎的机制尚不明确,可能的机制有自身抗原介导的免疫反应(PD-L1在血管内皮细胞、肌肉细胞及造血细胞中均有表达;PD-L1在受损心肌细胞、浸润CD8+T细胞和组织细胞的炎症心肌中高表达)、心肌肌钙蛋白介导的自身抗体反应(心肌损伤可引起肌钙蛋白升高,其升高又可导致自身免疫反应增强,进一步损伤心肌细胞)。


    免疫性心肌炎管理

    特点

    起病急、进展迅速、死亡率高。


    重点

    早识别、早诊断、早治疗。


    难点

    心肌炎为排他性诊断,往往早期难以识别,需要CCU专科医师参与一起救治;由于目前认识有限,心肌炎的高危人群尚无法辨别,需进一步探索。


    具体管理意见

    规律监测

    血液学

    治疗前、治疗后3天、1周、3周均行BNP、肌钙蛋白、CK、CKMB。


    心电图

    每次治疗前。


    心脏彩超

    基线前,1月,6月,12月,或上述两项指标存在异常。


    心脏MR

    怀疑心肌炎时。


    及时就医

    胸闷、气促、乏力

    心慌、心悸

    上睑下垂、咳嗽、打喷嚏等用力时漏尿等肌无力表现

    心电图、心功酶、心脏彩超等检查异常


    免疫性心肌炎管理指南

    检查项目

    NCCN指南建议(2019.4.8)

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    CSCO指南建议(2019.4)

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    毒性管理

    NCCN指南建议(2019.4.8)

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    CSCO指南建议(2019.4)

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    是否重启

    NCCN指南建议(2019.4.8)

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    CSCO指南建议(2019.4)

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    免疫药物相关性心肌损害的处理

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    Lancet Oncol 2018; 19: e447–58


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        总结

    需重视

    发生率低,致死率高,需规律监测,如有不适及时就医。


    无需恐惧

    规律监测,发现异常,多专科一起诊治;广东省人民医院不仅有一流的肺癌研究团队,还有顶级的心血管研究所,有成功救治经验;已与CCU专业医师达成共识,愿为此类患者开放绿色通道,保驾护航,如有需要及时联系我们。



    【参考文献】


    [1] 成人爆发性心肌炎诊断与治疗 中国专家共识  2017年

    [2] Wang et al. JAMA Oncol. doi: 10. 1001/ jamaoncol. 2018. 3923

    [3] Johnson, DB, Balko, JM, Compton, ML, et al. NEJM, 2016, 375(18):1749-1755

    [4] Salem, J. E., et al. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12): 1579-1589

    [5] Céline Anquetil, et al. Circulation. 2018;138:743–745

    [6] Mahmood, S. S. et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Apr 24;71(16):1755-1764

    [7] Atallah-Yunes SA, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2019 Jun;145(6):1527-1557




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