克服Larotrectinib（LOXO-101）耐药的二代NTRK靶向药Selitrectinib（LOXO-195）

2019-04-11

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LOXO Oncology公司的靶向药拉罗替尼/Larotrectinib（LOXO-101）获美国FDA批准用于治疗NTRK基因融合的实体瘤，不限癌症种类。

Larotrectinib也是会耐药的，导致第一代NTRK靶向药耐药的常见原因是NTRK基因突变，如NTRK融合肺癌的常见耐药突变是NTRK1 G595R 及 NTRK1 G667S突变，这两个突变属于“溶剂前沿突变“（Solvent Front）。

克服耐药的二代NTRK靶向药Selitrectinib（LOXO-195）已经进入临床试验阶段。

Selitrectinib（LOXO-195）是第二代NTRK靶向药，可抑制NTRK基因突变。Selitrectinib（LOXO-195）对Larotrectinib（LOXO-101）耐药者客观缓解率达45%。

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。这些患者先前一次NTRK靶向药治疗中位持续时间为9.5个月。

LOXO-195的I期临床试验探索性剂量由32毫克每天一次口服，至150毫克每天两次口服。

最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。

I期临床试验中5例患者出现剂量限制性毒性，4例共济失调/头晕，1例共济失调/呕吐。同情用药计划中有1例患者降低剂量，但没有患者因不良反应停药。

共29例患者可评估疗效：LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变“（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%，这是NTRK融合肺癌常见耐药突变。而LOXO-195对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。

有关患者持续治疗时间，NTRK突变患者治疗时间较长，一般在5个月以上。

ACR 2019年会上报道了一个序贯NTRK靶向治疗的案例：

患者是一位58岁女性，患有NTRK融合甲状腺癌。患者在初始的放化疗后5个月就癌症复发，开始接受拉罗替尼治疗，疗效评价为部分缓解。

患者持续治疗了9个月后耐药进展，肝脏转移病灶活检结果显示NTRK1 G595R突变（溶剂前沿突变），之后通过I期临床试验接受LOXO-195治疗，疗效评价为部分缓解。患者腹部转移病灶大量消减，截至数据统计时患者已经接受LOXO-195治疗8.5个月，治疗仍在继续。

作者：li

【参考文献】

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