题目

[ESPATUE研究]选择性IIIA（N2）和IIIB非小细胞肺癌同期化放疗后手术VS增强同期化放疗

背景

根据第七版TNM 分期，目前约有30% 初诊NSCLC 患者为Ⅲ期，对于不能手术Ⅲ期患者进行根治性同步放化疗为目前的常规治疗。但对于诱导治疗后可手术的患者进行何种治疗尚不明确。已发表的Ⅱ期临床试验显示，诱导化疗后可进行切除的Ⅲ A（N2）和部分Ⅲ B 期NSCLC 进行同步放疗或手术治疗具有较好疗效。

方案

前瞻性、多中心、随机III期临床试验。

试验对象为可手术的ⅢA/N2期和特定的ⅢB期NSCLC患者，经诱导化疗和超分割同步放化疗后，评估根治性手术和根治性同步放化疗放疗的效果。

患者和方法病理确诊ⅢA（N2）和选择性ⅢB期可手术切除患者接受诱导化疗——3周期顺铂50 mg/m2 d1,8+紫杉醇175 mg/m2 d1 Q21d，同步化放疗45Gy（1.5Gy每日2次），同步顺铂50 mg/m2 d2,9+长春瑞滨20 mg/m2 d2,9。放疗最后一周重新评估，可切除的患者随机分为化放疗加量组，根据风险调整放疗剂量为65-71Gy（A组）或手术组（B组）。首要研究终点是总生存（OS）。

资料和方法

本研究自2004年1月至2013年1月期间共入选246名（计划入选500名）IIIA期或选择IIIB期接受3个疗程顺铂/紫杉醇诱导化疗治疗和45 Gy放疗+顺铂/长春瑞滨同时放化疗治疗的患者。共有161名患者（65%）在化疗的最后一个星期其肿瘤可被外科切除，这些患者被随机分为继续接受65-71 Gy的放化疗治疗组（n=80）或外科手术组（n=80）。研究的主要终点是总体生存率。

入组患者中75名为ⅢA期，171名为ⅢB期。中位年龄59岁（33-74岁）。诱导治疗后，246名患者中161名（65.4%）具有可切除肿瘤者随机分组。两组患者特征平衡，81名分配到手术组，80名分配到化放疗加量组。B组中，81%进行了R0切除。

结果

本研究在第二次中期总结后被终止，数据资料不足以分析研究的主要终点。

外科手术组中有81%的患者其肿瘤被完全切除。

在中位随访78个月后，放化疗组中的患者5年生存率为40%，外科手术组中患者5年生存率为44%（p=0.34）。

另外，放化疗组和外科手术组的5年无进展生存率分别为35%和32%（p=0.75）。

全部入选的246名患者的5年OS是34.1%（95%CI，27.6%-40.8%），216名患者（87.8%）接受了根治性局部治疗。

结论

放化疗治疗和手术切除治疗对于可手术切除的III期非小细胞肺患者的5年总体生存率和无进展生存率是相似的，两种治疗都是非常好的治疗方法，均可作为预后良好的治疗策略。

评论

提前终止的德国III期临床试验（ESPATUE）。此项研究由于纳入患者较慢和研究经费的原因而提前终止，只入组了不到预计一半的患者。但值得大家注意和肯定的是采用这两种治疗模式五年生存率均维持在40%以上水平。

与Pless的研究相比，该研究中的一组患者并未进行根治性切除手术，而是采用个体化的增量放化疗。

对于可手术的局部晚期肺癌患者，5年20%-40%的生存率并不能让大家满意。对于ⅢA/N2期NSCLC患者的最佳治疗方法需要对多种治疗方式均有经验的医疗工作者参与，权衡每种治疗手段对于具体每一例患者的治疗风险和获益，制定个体化的治疗计划。

存在的问题

待讨论。

相似的研究

前期曾有两项关于Ⅲ期患者治疗策略的大型研究。

EORTC 0841研究纳入ⅢA（N2）期患者，3周期诱导化疗后CR，PR或MR患者随机分为手术组和放疗组，两组的OS和PFS无差别，治疗毒性都可接受。

Intergroup的研究纳入ⅢA（N2）患者，随机分为诱导同步化放疗+手术vs根治性化放疗（放疗剂量达61Gy）。虽然手术组未达到OS终点，但在PFS上有显著获益，并提示肺叶切除的术式具有优势。

2013年ASCO和2014年ESMO报道过一项瑞士临床肿瘤研究组（Swiss Group for Clinical Cancer Research）的研究，将ⅢA（N2）期患者随机分为3周期顺铂/多西他赛诱导化疗后手术组vs诱导化疗后序贯放疗44Gy后手术组。首要终点是OS。OS和无事件生存没有显著差异。两组都具有较好长期生存。

所有根治性化放疗的前瞻性试验中，本研究5年OS最佳，可能由于纳入经过选择的患者（没有明显体重下降），分期准确（行PET-CT和脑MRI）。本研究使用加速超分隔放疗和同步NP化疗，和既往使用相同方案的Maastricht研究（随访时间较短）具有接近的2年生存率，故同步化放疗中使用此方案可能尤为有效。本研究只纳入了诱导治疗后重新评估仍可切除的患者，因此最终患者选择取决于原发肿瘤范围和诱导治疗反应。诱导治疗后的pCR是重要预后因素。EORTC研究具有5%的pCR，瑞士研究中诱导化疗的pCT是11.7%，诱导化疗序贯放疗是16.2%，Intergroup研究具有14.4%的pCR，本研究的pCR率是33%。所有研究表明和诱导化疗后序贯放疗或单独诱导化疗相比，诱导化放疗具有较好的局部/区域效力。同时诱导治疗中顺铂为基础的方案具有优势，而卡铂为基础的方案未显示积极作用。

作者：广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

参考文献

● Eberhardt WE, Pöttgen C, Gauler TC, et al. Phase III Studyof Surgery Versus Definitive Concurrent Chemoradiotherapy Boost in PatientsWith Resectable Stage IIIA(N2) and Selected IIIB Non-Small-Cell Lung CancerAfter Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy (ESPATUE). J ClinOncol. 2015 Dec 10;33(35):4194-201.

● Pless M, Stupp R, Ris HB, et al. SAKK Lung Cancer ProjectGroup. Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: aphase 3 randomised trial. Lancet. 2015 Sep 12;386(9998):1049-56.