题目

[NADIM研究]可切除的IIIA期NSCLC新辅助化疗联合免疫治疗

背景

IIIAN2非小细胞肺癌的预后差，5年生存约10%-15%。在未选择的转移性NSCLC患者中，化疗联合免疫可以有效提高客观缓解率，延长总生存。在新辅助治疗阶段，这一联合方案的疗效如何，目前未知。

新辅助两个剂量纳武利尤单抗（nivolumab）在早期肺癌病人中可以达到显著病理缓解(major pathologic response，mPR。定义是＜10%的肿瘤细胞)。

方案

NADIM研究(CA209-547 ， NCT03081689 ）是一项II期，单臂，开放的多中心研究，入组局部晚期可切除的IIIA N2期NSCLC 患者。患者接受化疗联合纳武利尤单抗治疗序贯附属治疗1年。新辅助治疗方案包括3个周期的纳武利尤单抗360mg IV Q3W 联合紫杉醇（paclitaxel）200mg/m2和卡铂（carboplatin）AUC6 IV Q3W化疗。在完成新辅助治疗后，手术前进行肿瘤评估。在完成3个周期的新辅助治疗后的第3或4周进行手术。辅助治疗方案为纳武利尤单抗240mg IV Q2W，4个月和纳武利尤单抗480mg IV Q4W，8个月，术后辅助治疗共12个月。研究计划招募46例患者。主要研究终点为从诊断计算起的24个月的无进展生存（progression-free survival，PFS率。太奇怪了吧，是手术的病人，为什么不是无疾病生存呢？）。采用客观病例缓解标准进行疗效探索性分析。本次报道完成了3个周期新辅助治疗后接受手术治疗患者的初步研究数据。

图1. NADIM: 研究设计和流程

结果

截至递交数据，研究共纳入46例患者，其中30例患者完成手术。化疗联合免疫治疗的耐受性良好，所有病例都能够依从方案，没有患者延长进行守护。没有患者因为基本进展或毒性在术前需要退出研究。共进行了20例手术，所有肿瘤均为可切除的。

具体的药物方案实施见： 纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂（NADIM方案）

疗效评价RECIST v1.1并以CT扫描评价。总体临床缓解率评估中，70%有效（21/30），3例CR（10%），18例PR（60%），9例（9/30，30%）SD稳定。90%出现降期。

术后病例缓解率评估中，13例(65.0%；95% CI 40.8-84.6%) 患者取得病理完成缓解，3例(3/30，10%)患者取得大的病理缓解，定义为切除标本中存活肿瘤细胞<10%。结合取得完全病理缓解和大PR的患者，总的ORR为80.0% (95% CI 56.3-94.3%)，CR率为60%。

毒性均可耐受。mPR在本研究中很高。 

未报道术中并发症，但术后有7/30例术后并发症，但无术后死亡率。

结论

这是第一项多中心研究，在新辅助治疗阶段评估化疗联合免疫治疗，在局部晚期，潜在可切除的NSCLC患者中显示出卓越的抗肿瘤疗效，达到了超过预期的病理完全缓解率。

评论

在III期NSCLC中，这个mPR是前所未有的高！！！！！！但进入III期临床试验还要有3年才能等到结果NADIM II: Neo-Adjuvant Immunotherapy (NADIMII)。

存在的问题

待讨论。

相似的研究

NADIM II: Neo-Adjuvant Immunotherapy (NADIMII) 

AFT-16 (NCT03102242) ：

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Ross HJ, Kozono DE, Urbanic JJ, et al. Phase II trial of atezolizumab before and after definitive chemoradiation for unresectable stage III NSCLC. J Clin Oncol 2018;36:abstr TPS8585.

SAKK 16/14 (NCT02572843)：

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Rothschild SI, Zippelius A, Prince SS, et al. SAKK 16/14 - anti-PD-L1 antibody durvalumab (MEDI4736) in addition to neoadjuvant chemotherapy in patients with stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer (NSCLC). A multicenter single-arm phase II trial. J Clin Oncol 2018;36:abstr TPS8584.

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Forde PM, Chaft JE, Felip E, et al. Checkmate 816: A phase 3, randomized, open-label trial of nivolumab plus ipilimumab vs platinum-doublet chemotherapy as neoadjuvant treatment for early-stage NSCLC. J Clin Oncol 2017;35:abstr TPS8577.

作者：广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

参考文献

1. Mariano Provencio-Pulla, MD, PhD Neoadjuvant Nivolumab Shows Unprecedented Pathologic Complete Response for Stage III NSCLC   

2. Provencio-Pulla M, Nadal-Alforja E, Cobo M, et al. Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG. J Clin Oncol 2018;36:abstr 8521.

3. Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): A phase II toxicity, response, and survival analysis (FCCC 93-024). J Clin Oncol. 1995;13(8):1860-1870.

4. Forde PM, Chaft JE, Smith V, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(21):1976-1986.

5. Sugarbaker DJ, Herdon J, Kohman LJ, et al. Results of cancer and leukemia group B protocol 8935: A multi-institutional phase II trimodality trial for stage IIIA (N2) non-small-cell lung cancer-Cancer and Leukemia Group B Thoracic Surgery Group. J Thorc Cardiovasc Surg. 1995;109(3):473-485.

6. Kirn DH, Lynch TJ, Mentzer SJ, et al. Multimodality therapy of patients with stage IIIA, N2 non-small–cell lung cancer: Impact of preoperative chemotherapy on resectability and downstaging. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;106(4):696-702.

7. Choi Y S, shim Y M, Kim J, Kim K. Recurrence-free survival and prognostic factors in resected pN2 non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2002;22(5):695-700.

8. Hellmann M, Chaft JE, William WN, et al. Pathologic response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small lung cancers: proposal for the use of “major pathologic response” as a surrogate endpoint. Lancet Oncol. 2014;15(1):e42-e50.

9. Martini N, Kris MG, Flehinger BJ, et al. Preoperative chemotherapy for stage IIIa (N2) lung cancer: The Sloan-Kettering experience with 136 patients. Ann Thorc Surg.

10. Martín N. Mediastinal lymph node dissection for lung cancer: The Memorial experience. Chest Surg Clin N Am. 1995;5(2):189-203.