作者：广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【题目】[JO25567]厄洛替尼联合贝伐珠单抗或单药厄洛替尼治疗治疗晚期EGFR敏感突变非鳞非小细胞肺癌

【背景】

【方案】
II期临床试验
研究入组了IIIB / IV期或复发的非鳞EGFR突变NSCLC患者，一线分别采用厄洛替尼联合贝伐珠单抗或单药厄洛替尼治疗。主要终点为PFS（RECIST v1.1，独立评估），次要终点包括OS、肿瘤反应率、生活质量和安全性。

【资料和方法】

该研究共纳入联合治疗组75例，单药组77例，在本次随访开始前已有52例患者死亡，25例患者失访，这些患者都纳入了数据分析。

【结果】
至2017年10月31日的数据截止日期，联合治疗组和单药组的中位OS分别为47.0个月和47.4个月（HR=0.81; 95％CI：0.53~1.23; P= 0.3267），两组之间的OS没有统计学差异。联合组的5年生存率为41%，厄洛替尼单药组为35%。

两组在OS方面没有明显的差异。64例（85.3%）联合治疗组患者和65例（84.4%）厄洛替尼单药组患者接受了研究后的治疗。

【结论】

【评论】

JO25567研究最终结果终于揭开了神秘的面纱! 研究显示，A+T（贝伐单抗联合厄洛替尼）一线治疗初治晚期NSCLC在获得 16.0个月中位PFS、较厄洛替尼单药治疗延长6.3个月的基础上，并没有把如此大的疾病控制（PFS）优势转化为整体生存（OS）优势。很遗憾A+T比T（贝伐单抗联合厄洛替尼组对比厄洛替尼单药组）的中位OS为47.0个月对47.4个月（HR=0.81；95% CI=0.53~1.23；时序检验P=0.3267），两组最终OS完全相同。我们不禁要问：是什么原因导致了这样的结果，其深层次的原因和机制是何？回顾BeTa治疗二线NSCLC的研究亦得到类似的结果，该研究以一线治疗进展的NSCLC患者为研究对象，使用贝伐单抗＋厄洛替尼（治疗组，共319例）和安慰剂＋厄洛替尼（对照组，共317例）进行治疗，PFS分别为3.4个月与1.7个月，中位OS分别为9.3个月与9.2个月，该研究认为尽管贝伐单抗＋厄洛替尼与对照组相比，尽管在PFS、客观反应率（ORR）方面优于对照组，但并不能改善或提高患者OS。对于驱动基因（EGFR敏感突变）阳性的患者，靶向药物的广泛应用使其长期生存得到了显著的改善，2013年第15届世界肺癌大会中，Kris教授代表LCMC（肺癌突变协会）报告了美国14家癌症中心对超过1000例肺癌患者的治疗随访结果，其中EGFR敏感突变人群中位OS达到4年；EGFR其他突变人群为3.3年；由此可以看出，对于EGFR突变阳性的患者采用以靶向药物为主的治疗是可以取得较好的长期生存。对于较长的长期生存（OS）是包含了一线治疗、二线治疗、三线治疗及后续综合治疗最终结果。我们没有看到025567研究的在一线治疗进展后，二线及后续治疗在两组之中的分布情况。是否是由于后续治疗平衡了一线治疗获得的疾病控制优势，使得最终两组获得相同的OS？如果存在这种可能的话，我们仍然想问：一线A+T在取得与单药（厄洛替尼）相比6.3个月的PFS优势的情况下，是因为何种原因没有把这种优势持续下去？ 是由于临床上在取得疾病控制后没有进一步采用和加强局部治疗？还是抗血管靶向治疗在患者进展后会导致快速包括爆发性进展的可能？还是在机制上A+T 最终导致的耐药机制更为复杂？难治？这些问题到目前为止仍旧没有答案！抗肿瘤血管靶向治疗虽然在基础和临床中不断取得进展，但临床仍然面临诸多未解决的问题与困惑。在抗肿瘤血管治疗领域，如何筛选获益人群是我们面临的巨大挑战！对于抗肿瘤血管靶向药物联合TKI这种新型的治疗模式，只有明确具体的机制、精准筛选出获益人群、把握治疗的时间节点，才能够有效地应用于临床实践中。如果不能解决这些问题，那么一线A+T与单药治疗相比就没有任何疗效与毒副反应方面的优势！

【相似研究】
NEJ026
JO25567

【存在的问题】

【参考文献】
2018 ASCO 摘要号9007

ASCO第壹现场 韩宝惠教授：JO25567揭面纱，PFS优势未转化为OS优势