原肌球蛋白受体激酶 (tropomyosin receptor kinase, TRK) 信号通路是调节细胞通讯和肿瘤生长的重要信号通路，而NTRK是编码TRK的基因。在罕见情况下，NTRK基因(包括 NTRK1, NTRK2, NTRK3) 会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受正常调控，该信号通路的过度激活因而促进肿瘤的生长。

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。 

TRK融合存在于多种癌症类型中，但在常见癌症中往往不常见，发生率在0.2%至3%之间。但在某些罕见肿瘤中所占比例超过90%，例如唾液腺癌、某种青年型乳腺癌和婴儿型纤维肉瘤中，TRK融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。
Larotrectinib由Loxo Oncology开发的一种口服TRK抑制剂。Loxo Oncology是一家位于美国斯坦福的生物医药公司，专注于开发用于癌症治疗的小分子靶向药物。

2018年2月21日新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％。本次公布的数据为larotrectinib同时进行的三项安全性和有效性研究，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。本研究显示Larotrectinib是一种广谱安全的靶向治疗药物。

从2015年3月到2017年2月，55例肿瘤患者参加了3项I期、II期临床试验。患者年龄从4个月到76岁不等，患者（12例儿童，43例成人）患有接受过治疗的局部晚期癌症或转移性实体瘤肿瘤,携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因，包括17种肿瘤：唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。这些患者通过检测手段确定携有NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。主要研究终点为总反应率。次要终点包括反应持续时间，无进展生存期和安全性。这是一项针对的II期多中心开放标记研究。

图1. Larotrectinib在TRK融合癌症病人中的疗效

LOXO-101治疗方案：Larotrectinib 100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。 

疗效：迄今为止评估的55例患者，总反应率为75％，总共13％的患者（7名患者）完全缓解，62％（34）的患者部分缓解，13％（7）的患者病情稳定，9％（5）的患者有进行性疾病，4％（2）由于临床恶化提前退出而未被评估。

研究进行1年时，71％的患者持续缓解，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。平均随访9.4个月，86％的患者（44例患者中有38例）正在继续治疗或接受了旨在治愈的手术。

服用该药物的中位起效时间为18个月。而在服用药物1年之后，仍然有71%的有效率，而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月！

Larotrectinib的安全性比较好。治疗中出现的不良事件大多为1度。larotrectinib相关3度或4度不良事件发生率约5％。没有患者因为药物相关的不良事件而停用larotrectinib。

最常见的不良事件是疲劳（30％）、头晕（28％）、恶心（28％）、贫血（11％）、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平增加（7％）、体重增加（7％）和中性粒细胞计数减少（7％）。

结论：无论患者的年龄或肿瘤类型如何，Larotrectinib对TRK融合阳性的癌症患者均具有明显且持久的抗肿瘤活性。

Larotrectinib曾在2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。

【参考文献】

1. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med. February 22 2018.

2. Bayer Announces that Loxo Oncology, Inc., Initiates Rolling NDA Submission for Larotrectinib for the Treatment of TRK Fusion Cancers

3. Loxo Oncology Announces Details Of Two Larotrectinib Clinical Data Oral Presentations At The 2017 American Society Of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting

作者：杨学宁

校对：吴子悦 2019-07-25