RAS基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有三种，即HRAS、KRAS和NRAS，它 们分别定位于11、12、1号染色体，前二者是大鼠肉瘤病毒的转化基因，后者是从人 神经母细胞瘤中分离得到的。

HRAS基因

HRAS基因是RAS原癌基因家族主要成员之一，编码蛋白可与GTP、GDP 结合，具有GTP酶活性，在细胞内信号传递和细胞增殖、分化、凋亡等基本生理功能中起着关键和核心作用。作为一个常见的癌基因，HRAS基因缺陷参与了众多肿瘤的发生，包括膀胱癌、滤泡甲状腺癌、口腔鳞状细胞癌、胃癌、非小细胞肺癌等，同时可作为判断肿瘤侵袭性程度的可靠生物学指标。

RAS基因常见突变为其第12、13、61位氨基酸的激活突变。膀胱癌患者HRAS基因体细胞突变G12V是一种激活突变，激活下游信号途径，引起细胞分裂不受控制，导致肿瘤发生，并能增加治疗后的复发风险。HRAS基因的激活突变（Q61K）还与甲状腺癌和肾癌发生相关；研究显示HRAS基因激活突变可能增加细胞对MEK 抑制剂的响应。G12V 突变在肾母细胞瘤（Wilms肿瘤）发生频率为42%。另外HRAS基因表达水平的升高与肿瘤的发生相关。研究表明HRAS在侵袭性垂体腺瘤组织中的表达量显著高于非侵袭垂体腺瘤组织。

KRAS基因

KRAS基因编码一种膜结合型的蛋白，定位于细胞膜内侧；同时位于EGFR信号通路上，对于肿瘤的发生及发展非常重要。正常情况下 KRAS蛋白和GDP结合没有活性，当细胞外的生长分化因子把信号传导到KRAS蛋白时，增强了其与GTP结合活性，使蛋白和GTP结合成为激活状态，信号系统开放。肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成等过程都需要细胞内蛋白进行信号传导，而KRAS基因是传导蛋白的决定因素。

KRAS基因可发生耐药性突变，突变位点主要是12、13及61位密码子碱基突变造成的氨基酸突变（p.G12、p.G13、p.Q61），与西妥昔单抗、帕尼单抗及EGFRTKIs的耐药有关，其中 12、13位密码子耐药性突变占98%以上，61号密码子的突变小于2%。KRAS突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对抗EGFR治疗效果差。当KRAS呈突变状态并且持续活化，阻断EGFR就可能无法影响到下游事件的发生，肿瘤会持续生长、增殖以及扩散。因此，用单克隆抗体阻断EGFR对于那些野生型KRAS的肿瘤会更加有效。

NRAS基因

NRAS基因属于RAS基因家族，编码蛋白为p21Ras；p21是一种膜结合G蛋白，参与信号传导途径。在正常细胞中，Ras以非活化状态（GDP结合型）存在，当受到外源信号刺激，Ras发生磷酸化，构象改变而成为活化的GTP结合型，刺激下游信号传导，导致肿瘤的发生。NRAS基因突变与体细胞直肠癌、自身免疫淋巴细胞增生症、Noonan综合症以及青少年髓单核细胞白血病相关。

RAS基因最常见的激活方式为编码区内点突变。NRAS基因突变主要位于第12、13、61位密码子，其中尤以第61位密码子突变率最高。这些位点的致瘤性点突变通过突变导致编码的Ras蛋白构型改变，降低RAS蛋白水解GTP为GDP的能力，其结果导致RAS蛋白与GTP持续性结合处于功能持续活化状态，引起下游Raf-Mek-Erk增殖和P13K-Akt抗凋亡信号传导通路持续性激活，使细胞产生不依赖于生长因子的恶性增殖，从而最终导致肿瘤的发生。

分型：N-ras、H-ras、K-ras都编码鸟苷酸结合蛋白，分子量21000（通常命名为p21）。

肿瘤中，以K-Ras 为主， H-Ras, N-Ras较少见。

Ras蛋白在细胞增殖分化信号从激活的跨膜受体传递到下游蛋白激酶过程中起重要作用。

K-Ras, H-Ras, N-Ras分别定位于11、12、1号染色体；

Ras固定于细胞膜的内表面，对GTP和GDP具有高度亲和力;

参与细胞生长和分化的调控，与多种肿瘤的形成有关。

密码子12、13和61是突变热点。

 
图1. RAS癌基因

GEF：鸟嘌呤核苷酸交换因子
GAP：GTPase 活化蛋白
Ras信号通路

图2. Signalling upstream of RAS

图3. Signalling downstream of RAS

【参考文献】

世和基因 资料 2018