【题目】[CTONG0901]厄洛替尼对照吉非替尼治疗EGFR突变的晚期NSCLC的随机对照研究

【背景】

厄罗替尼与吉非替尼作用机制相似，然而细胞实验证明同等剂量（0.1g／kg／d）的厄罗替尼对野生型或突变型的EGFR细胞株抑制作用优于吉非替尼，现阶段缺乏厄罗替尼与吉非替尼头对头的临床试验。

【方案】

入组的是测序法证实的EGFR 19del／L858R 阳性晚期NSCLC患者，一线或二线给予患者EGFR-TKI治疗，并按1:1的比例将其随机分配到厄洛替尼组（150mg/天）和吉非替尼组（250mg/天），口服药物治疗直至疾病进展或不能耐受毒性。主要研究终点是PFS。

主要终点为无进展生存（ProgressionFree Survival, PFS）。次要终点包括总生存（Overall Survival, OS）、缓解率（ResponseRate, RR）和安全性。探索的终点是外显子19和21突变组中的疗效。研究者的目标是，确定在有效性方面，厄洛替尼是否比吉非替尼更佳。

（NCT01024413）

【资料和方法】

2009／7至2014／7，历经5年，该研究入组256例患者，随机分到厄洛替尼和吉非替尼组（各128例）。

【结果】

截止2015/7/13，85.2%（218/256）患者达到PFS研究终点，71.9%（184/256）患者达到研究终点。受试者总体的中位PFS为11.4m（95%CI，10.4-12.5），OS为20.7m（95%CI，18.2-23.2）。受试者总体比较，厄罗替尼与吉非替尼的ORR，PFS无差异。研究结果显示，PSF在治疗意向人群中并无显著不同。

厄洛替尼vs吉非替尼组中位PFS为13.0月vs10.4个月，HR(95%CI)= 0.81 (0.62~1.05), p=0.108；ORR为56.3% vs 52.3%，p=0.530;中位OS为22.9月vs 20.1月，HR=0.84（0.63~1.13）），p=0.250。厄洛替尼组并不优于吉非替尼组。

研究的亚组分析显示：二线治疗厄洛替尼PFS为11.4月，吉非替尼为7.9月，HR=0.58(0.37~0.90),厄罗替尼优于吉非替尼（P＝0.015）。

19对照21突变的亚组结果：19突变患者对照21突变，RR为62.2% vs43.5%，P=0.003；中位 PPS为9.1月vs 4.6月，p=0.011；OS为 22.9月vs17.8月，p=0.022，中位PFS为11.4月vs 11.2月，p=0.160。

同时，与ITT人群的趋势相同，EGFR 19外显子和21外显子亚组，厄洛替尼较吉非替尼治疗的PFS和OS均有延长趋势，但未达到统计学显著差异。

中位OS：厄洛替尼22.9个月，吉非替尼20.1个月；

RR：厄洛替尼56.3% vs吉非替尼52.3%。

安全性方面，两组间3/4级不良事件及毒性也无显著不同。最常见不良事件为皮疹、咳嗽及腹泻。

【结论】

研究并未达到主要终点。在治疗EGFR外显子19/21突变的晚期非小细胞肺癌的有效性方面，厄洛替尼并不显著优于吉非替尼，且两组治疗的毒性相似。

但与外显子21突变的患者相比，外显子19突变患者的预后明显更好。

【评论】

本研究主要终点并未达到，未能证实厄洛替尼临床疗效优于吉非替尼。厄洛替尼和吉非替尼在总人群中的PFS, ORR, OS结果与既往研究一致，两组之间均无统计学差异。截止目前，尚未有任何一个前瞻性III期临床研究得出厄洛替尼和吉非替尼在疗效和安全性方面有统计学差异的结论。

主要终点未达到的临床研究，其亚组数据解读须非常谨慎。

在各亚组分析中，仅二线及以上PFS两组间有统计学差异，但并非预设亚组，每组的样本量也较小，以上因素均可能导致亚组结论的片面，故对二线及以上疗效的解读必须非常小心，这只是一个信号，需前瞻性大样本研究来进一步证实。

该研究总人群OS结果与既往研究一致，均未得到厄洛替尼和吉非替尼有统计学差异的结论。

在有效性数据无显著性差异的情况下，厄洛替尼的不良事件发生率高于吉非替尼但没有统计学差异。

【相似研究】

【存在的问题】

作者：广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【参考文献】

J J Yang,A phase III randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advancednon-small cell lung cancer with EGFR mutations, British Journal of Cancer.‍‍