细胞周期：

细胞周期是细胞复制/繁殖的过程。
一个连续分裂的细胞从一次分裂完成开始，到下一次分裂完成为止，所经历的全过程。
癌症是细胞周期疾病：

●  癌症的特点是失控的细胞增殖；

●  细胞周期失调是癌变过程中的必要步骤。

细胞周期三个重要事件：

●  细胞内容物加倍（doubling of cell mass）

●  染色体的忠实复制

●  染色体精确的分离和细胞内容物的大致等分

细胞周期的四个时相：
G1 ，S，G2 ，M

●  间期(G1、G2): 感受促增殖或抑增殖的信号，合成RNA和蛋白质；

●  合成期(S): 染色体复制；

●  分裂期(M) : 染色体分离和其他细胞组分分配到两个子细胞。

驱动细胞周期运行的关键分子：细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)

●  CDKs在周期调控网络中处于中心地位

●  CDKs在整个细胞周期中的含量是稳定的，但在不同时相中与不同的cyclins结合并被激活，所结合的cyclins的特异性决定了Cyclin-CDK复合物的特异性

●  激活的Cyclin-CDK复合物通过磷酸化底物来调控细胞周期运行

●  Cyclin-CDK复合物可进一步受到其它因子的正向或负向调控

●  Cdks调控细胞周期的手段：磷酸化底物

●  Cdks的活性随细胞周期的进展而改变

Cdks活性的调控

●  细胞周期素(Cyclins)：激活亚基

●  CDK磷酸化和去磷酸化
活化磷酸化位点
抑制磷酸化位点

●  CKI (周期依赖蛋白激酶抑制物)
抑制亚基
INK4 family: p15, p16, p18 p19
Cip/kip family: p21, p27, p57

●  CDK亚细胞定位

●  控制CDK降解和转录

细胞周期蛋白cyclin

●  种类：目前在哺乳动物已发现有八类（A ~ H），功能较明确的是A 、B 、D 、E

●  作用： Cyclins作为CDK蛋白激酸复合体的调节亚基,能与CDK结合，激活CDK，间接调节细胞周期运行。

●  特点：在细胞周期中呈周期性变化。

在细胞周期的不同时相Cdks-cyclin表达谱不一样

CDK磷酸化和去磷酸化
活化的磷酸化位点: Thr 161
抑制磷酸化位点: Thr 14, Thr 15

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂--CKI
CKI对细胞周期起负调控作用，分为：

●  Ink4: p16ink4a, p15ink4b, p18ink4c, p19ink4d。特异性抑制cdk4, cdk6。

●  Cip/Kip：p21cip1、p27kip1、p57kip2，抑制大多数CDK的激酶活性。p21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA结合，直接抑制DNA的合成。

细胞周期的运行有序而不可逆转

●  一个时相的完成对于下一个时相的开始是必须的；

●  周期性激活特定的cyclin-Cdk 复合物；

●  被周期性降解的蛋白：
在上一细胞周期时相已经完成使命的
会抑制细胞周期进入下一时相的

细胞周期的调控机制

●  调控细胞周期的两种信号：
外部信号（如生长因子、营养条件）
内部信号（如基因组的完整性；前一时相工作是
否完成）

●  细胞对内部和外部信号应答的途径不同，但最终都是通过以CDKs/Cyclin为核心的机制调控细胞周期

●  限制点（Restriction point, R point）: 决定细胞是否分裂
存在于G1晚期；
决定细胞是否分裂的时间点；
细胞周期的进展在R point 之前依赖于生长信号的刺激；在通过R point之后，细胞不再受控于外部的信号，而是执行自主程序进行分裂；
主要受控于pRb pathway---刹车。

●  检查点（Check Point）: 细胞进入分裂周期后保证其运行质量

调控R point的分子机制

pRb pathway: G1/S 转换

细胞周期检查点
监视系统

调控DNA损伤检查点的分子机制

DNA复制检查点

纺锤体组装检查点

肿瘤是一种细胞周期疾病

●  许多原癌基因、抑癌基因直接或间接参与细胞周期调控
Ras、myc、Cyclins etc. （促进）
Rb、p15、p16、p21、p27 etc. （抑制）

●  细胞周期调控缺陷对肿瘤发生的影响
允许细胞克服或绕过限制正常细胞增殖的调控通路，直接促进细胞增殖；
使细胞忽视内部DNA损伤的信号

癌变过程中最主要的三条通路

●  Ras/Raf pathway: 传导生长信号至细胞周期控制中心；

●  pRb pathway:在R point起作用，控制G1/S 转换；

●  p53 pathway:在DNA损伤检查点起作用；

●  在细胞受到DNA损伤或癌基因激活等压力状态时，通过诱导细胞周期阻滞或细胞凋亡来维持基因组的完整性。

Ras，pRb，p53三条通路的相互作用