肺癌被称为“首癌”，我国每年将近80万人新发病。最彷徨的是IIIA局部晚期患者——局部转移了，手术能不能做？还能怎么办？

北京时间6月15日，在国际顶级期刊《JCO》发表的一篇权威医学文献给他们带来了新希望。

该文《CTONG 1103靶向-手术-靶向多中心研究成果》出自广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队，他们耐住了8年寂寞，哪怕每个月只有1名病例入组，仍以非常严谨的头对头对比试验，证实了靶向-手术-靶向的新治疗模式，能有效降低局部晚期肺癌患者达61%的复发风险。

这是全球首个突变型肺癌术前靶向治疗的成果，国际肺癌专家们甚至认为，类似的研究太难做了，“可能不会有下一个”。

局部晚期肺癌之痛：化疗缩灶太难了

得了肺癌，患者的第一疑问就是“能手术吗？”吴一龙教授说，确实，早期肺癌尽早手术，5年生存率超过90%，相当于临床治愈了。

不过，非早期患者就没那么幸运了，偏偏在我国很多人疏于肺癌筛查，往往一发现已经是中期甚至晚期。晚期患者已经出现转移，甚至骨、脑等远端转移，需要检查是否有基因突变，靶向治疗。

“幸好我们东方人群，从2004年开始得益于基因突变研究与治疗应用”，省肺癌所副所长、肺癌综合治疗专家周清指出，我国30%-40%非小细胞肺癌患者发现基因突变，腺癌、不抽烟患者占比更近60%，如今已经有一代、二代、三代靶向药物可治疗。

最难搞的是中晚期尤其是局部晚期肺癌，癌变病灶当然根除最好，会否促进转移？病灶过大，根除手术难不难做？切了又长，手术值得吗？……

吴一龙教授直言，患者彷徨，医生也是很纠结。事实上，局部肺癌患者，一般只是近端转移，比如纵隔、淋巴结等处，如果直接做手术，临床数据表明，患者术后平均8-11个月就会出现复发。

因此，很多医生会帮患者进行化疗，以期缩小肺癌病灶，甚至杀死血液中的癌细胞。问题是，严密的临床监测发现，这一术前化疗的有效率只有5%左右，也就是说，95%化疗无法达到理想的缩小癌变病灶的目的！化疗还是毒副反应较强的，自伤一千，可能杀故尚不足二百。

探索术前化疗改靶向：研究难度大到每月只寻得1名病人入组

这样的困境，从2010年起就引起了省肺癌所学术带头人吴一龙教授的关注，虽然精准医疗诞生之日起，适应症就是晚期癌症，但早期、中期、局部晚期患者就没办法受益了吗？

几乎全病程的靶向治疗新模式研究陆续开展，而靶向-手术-靶向模式的研究，就在吴一龙带领下，直接剑指最麻烦最难搞的局部晚期突变型，探索在病人手术前以靶向治疗替代化疗，而且从2011年一开始就做的是最精准的头对头比对试验。

“真是太难了！”吴一龙教授回忆，当时全世界没人做，到成果8年后发表，他们依然是“全球唯一”。因为在于这样的临床研究，每个病例都牵涉肺内科、肺外科、放疗科等，协调就成大问题；更麻烦的是病例层层筛选挑战性大。

成果发表的第一作者、省肺研所副所长钟文昭介绍，尽管有国际著名肺癌专家吴一龙教授牵头，由CTONG(中国胸部肿瘤研究协作组)启动，参加研究的医院多达国内17个单位，但8年也只找到386例IIIA-N2且EGFR突变肺癌患者，更严谨的筛选后，只获72例成功入组，相当于每月平均只寻得1名病例。

研究真的是从一开始就奔着“最具有异质性、最具有挑战性”而来，为什么要这样？

吴一龙教授解释，不是自设难关，而IIIA-N2最临界，有着将癌转移逆的可能。

N2纵隔淋巴结转移，预示着血液中高概率存在微转移。新治疗模式就是希望尽早清除血中微转移，最大限度切除肿瘤，提高肿瘤完全切除和治愈率。

靶向-手术-靶向，就是为了攻克传统含铂双药术前化疗的高副反应、低有效率问题，并且查证EGFR-TKI能否有效、安全的应用于伴EGFR敏感突变IIIA-N2期非小细胞肺癌患者治疗这一全球医学界争论的重大科学问题。

八年磨出一宝剑：新模式降低61%复发风险

8年研究，困难重重，更是难耐的寂寞研究之旅。

研究团队将入组病例分组，多为不吸烟女性腺癌，37例执行靶向-手术-靶向治疗，35例仍以标准化疗辅助，非常严谨的头对头比对临床试验。

研究发现，术前42天的靶向治疗与术前42天的传统化疗，二者有效率比例为54%：34%，新模式比传统有效率翻了一倍；新模式下，83.8%患者肿瘤缩小等达标至可手术，而传统化疗后，可手术者为68.6%；最关键的是，严格随访证实，同样术后靶向治疗12个月，新模式下，显著提高患者的无癌生存期，中位数延长10个月。

吴女士（化名），离异，独力养育着孩子，确诊时右上肺病灶已经很大，肺门多站纵隔淋巴转移，她差点撑不下去了。成功入组后，受资助进行了42天的靶向治疗，病灶与转移消失70%，随后进行微创手术根除病灶，术后吃1年的厄洛替尼，证实纵隔淋巴转移已经是阴性，连III期病人都不是了！随访3年，直到今年3月也未复发。

研究证实，靶向-手术-靶向治疗新模式，降低伴EGFR突变的IIIA-N2患者61%的复发风险，没有围手术期死亡，而且靶向治疗的毒副反应耐受度高。

有望写入指南：改变该亚型肺癌临床治疗策略

国际顶级医学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology, JCO, 影响因子26.303）在线发表了广东省人民医院吴一龙/钟文昭教授团队牵头的原创研究《Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment for stage IIIA–N2 EGFR-mutation positive non-small-cell lung cancer (EMERGING-CTONG 1103): a phase 2 study》，获评价：“该项前瞻性临床研究在国际上首次提供了靶向治疗在伴EGFR敏感突变的IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的高级别循证医学证据。”

事实上，在文章发表前，该成果已经引起了国际肺癌领域专家高度关注。

2018年钟文昭教授在欧洲肿瘤内科学会上（ESMO），该研究就作为重磅口头报告，首次公布了成果。随后《临床肿瘤学杂志》主动约稿，在历经半年左右非常严格的全球医学科研同行“挑刺”，修改、通关，最终发表震动世界。

这是全球首个突变型肺癌术前靶向治疗的成果，国际肺癌专家们甚至认为，类似的研究太难做了，“可能不会有下一个”。

如今，一代靶向药顾洛替尼已经降价到约5800元／月，医保能报80%左右，患者们盼望，这一研究成果能尽快落地应用，毕竟对于局部晚期患者而言，时间真的就是生命。

对此，吴一龙教授指出，确实成果要改变临床才有真正的意义，药物应用除了适应症规定外，还有相关临床用药指南、指导原则，他预计，最快可能在明年的相关指南、指导原则修改时写入，成为全国肺癌医生的治疗指引。

此外，该成果的影响是全球性的，相关更多国家与地区考虑尽快应用于临床，只是欧美等西方人群的EGFR突变比率仅为15%左右，成果造福力度会稍逊于亚洲国家。

展望：三五年内可望再多条“免疫新生路”

吴一龙教授直言，这一成果已经打通了EGFR突变型肺癌的早、中、晚期病人的治疗策略研究最后一环，而EGFR本身就是突变型肺癌的最大人群，不会再做其他突变型的研究。不过他透露，已经将更着力于免疫治疗的肺癌应用，相关研究已经设计好独特方案，医学伦理也通过了，“预计三五年内，不管有无突变，还能为潜在可手术病人找到多一条新生之路”，吴一龙教授说。

作者：广州日报何雪华       广东省人民医院

校对：吴子悦 2019-07-25