编译：广东省人民医院  唐文芳

非小细胞肺癌（NSCLC）是一类异质性较大的肿瘤，靶向治疗的应用使非小细胞肺癌患者预后得到显著提高，其中常见的驱动基因ALK融合患者发生率在3-7%上下，其中年轻、未吸烟、腺癌患者中发生率较高。已有相关研究表明ALK突变在晚期NSCLC中有较高的发生率。然而，并无大样本量研究详细阐明ALK阳性患者首诊年龄、发生率以及TNM分期之间的相关性。基于此，本研究纳入411名ALK阳性患者，同时收集了122名KRAS突变肺癌患者作为对照，旨在说明上述三者之间的相关性，相关结果近期发表在Translational Lung Cancer Research杂志。

研究方法

本研究回顾性筛选广东省人民医院2010.09至2018.01肺癌患者，其中共8405例肺癌患者进行ALK检测，2187例患者进行KRAS检测。ALK检测采用免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)或下一代基因测序(NGS)确认，KRAS检测采取PCR方法测定。T、N、M分期根据第7版IASLC TNM分期进行分类。ALK阳性和KRAS突变患者分别按首诊年龄分为4组：<40岁、40~49岁、50~59岁和≥60岁，分析不同首诊年龄组之间的临床特征和生存差异。

研究结果

ALK阳性（4.9%）队列中，其中127例患者为Ⅰ-Ⅲa期，284例患者为Ⅲb-Ⅳ期，中位首诊年龄为51岁(24-82岁)。如下表所示，年轻的ALK阳性肺癌患者在女性、腺癌中发生率更高。此外，年轻组在T3/4期、淋巴结转移和远处转移发生率也高于老年组。而在KRAS突变患者 (5.6%)中，中位首诊年龄为59岁(40-88岁)，其中I-Ⅲa期患者46例，Ⅲb-Ⅳ期患者76例。其不同年龄组的临床特征没有显著性差异。

ALK阳性患者的首诊年龄、发生率与TNM分期之间的关系

ALK阳性队列中，随着TNM分期的升高，平均首诊年龄逐渐下降（I/II vs. III vs. IV期，mean ± SD：54.7 ± 11.4 vs. 52.0 ± 10.5 vs. 49.7 ± 11.6岁），呈显著性负相关性 (P<0.001)。此外，类似的规律同样也存在于T期（T1 vs. T2vs.T3/4，mean ± SD：53.2 ± 10.7 vs. 52.7 ± 11.0 vs. 49.4 ± 12.1岁；P=0.001），N期（N0/1 vs. N2 vs. N3，mean ± SD：53.6 ± 11.8 vs. 51.7±11.0 vs. 49.2 ± 11.4岁；P=0.001），M期（M0 vs. M1，mean ± SD：53.4 ± 11.0 vs. 49.7 ± 11.6岁；P=0.001）。同时随着年龄的增长，Ⅲ-Ⅳ期ALK（+）肺癌患者的比例呈线性下降(<40 vs. 40-49 vs. 50-59 vs. ≥60岁：84.8% vs.73.6% vs. 66.1% vs.56.9%)(F=338.4；P=0.003)。然而，KRAS突变患者并没有表现出上述相似的特征。

另外在本研究中，ALK重排的发生率约为4.9%，然而发现Ⅲ-Ⅳ期ALK（+）患者发生率却明显高于I-Ⅲa期患者(6.1% vs. 3.4%，P<0.001)。而KRAS突变患者中，Ⅰ-Ⅲa期和Ⅲ-Ⅳ期患者发生率相近，分别为5.5%和5.6%。

ALK与KRAS队列不同年龄组间的生存比较

在ALK阳性患者中，<40岁、40~49岁和50~59岁年龄组的5年总体生存率（OS）分别为40.5%、47.8%、44.8%，而在60岁以上年龄组中，5年OS率达65.6%。≥60岁组分别与<40岁组、50~59岁组有显著性差异，≥60岁组与40~49岁组的OS无显著性差异，然而总体而言，≥60岁组与其他年龄组相比有较好的生存趋势。但在KRAS组中，三个年龄组之间并没有统计学差异，但<40岁组患者预后存在比其他年龄组差趋势。

结论与讨论

本研究通过临床大样本量分析发现年轻(<40岁)ALK阳性患者分期偏晚，整体预后相对较差，可能和ALK本身分子生物学特征高度相关，对于年轻肺癌患者，全面基因检测尤为必要。

（1）ALK作为一个特殊肺癌分子分型，本研究较深入探讨了ALK阳性肺癌患者的首诊年龄、TNM分期和发生率之间的相关性。既往研究中，年轻患者中的ALK阳性率为10.1%～40.7%，远高于老年组（0.9%～4.2%）。而IV期患者ALK（+）发生率为9.7-28.0%，在非选定人群为3-7%。相比之下，早期肺癌患者中ALK阳性发生率为1.0%-9.0%。各种参差不齐结果可能归因于小规模的患者样本、不同的诊断技术、具有年轻年龄和非吸烟者的选定患者等。本研究中，纳入了大样本量ALK阳性患者，在I-IIIA期患者中ALK突变的频率为3.4%，而初诊为IIIB-IV期疾病的可能性增加了79%，然而KRAS突变患者并无类似特征。

（2）该研究作者假设ALK融合为大片段改变，其肿瘤生物学行为改变大，在肿瘤演化的早期和晚期存在了不同的生物学行为，停留在早期的时间相对较短，进展快。因此可以解释为何磨玻璃结节患者中ALK重排发生率低，但早期ALK阳性肺癌患者比ALK阴性肺癌患者有更多的淋巴结转移，且复发生存率比EGFR突变患者高。此外，在晚期患者中，ALK阳性患者在初诊时比EGFR突变和ROS1重排患者也同样存在更多的胸外转移(包括脑转移)。

（3）既往研究中，对于伴有基因突变非小细胞肺癌患者，年轻患者预后更差，然而并没有细分到具体某个突变基因中，本研究分析ALK和KRAS两个基因队列，发现总体上年轻患者预后较差，然而年龄分层却不同，ALK阳性患者中总体上60岁以上患者预后比其他年龄组好，而KARS阳性患者以50岁分层。其中的机制需要进一步进行分析和验证。

原文链接：Wenfang Tang, Yuanyuan Lei, Jian Su, Chao Zhang, Rui Fu, Jin Kang, Honghong Yan, Xuening Yang, Haiyan Tu, Yilong Wu, Wenzhao Zhong. TNM stages inversely correlate with the age at diagnosis in ALK-positive lung cancer. Translational Lung Cancer Research 2019.http://dx.doi.org/10.21037/tlcr.2019.03.07

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