• 当前位置:网站首页-> 资讯 -> 新闻 -> 新闻和视野

    双特异性抗体:match-making 抗肿瘤

    新闻和视野

    2019-10-07 00:14:49

    40 0
    作者: 肺癌前沿

    BsAb具有同时结合2个不同表位的能力,能够起到特殊的生物学功能,如(1)免疫细胞的招募和激活,通过同时靶向肿瘤和免疫细胞达到召集免疫细胞清除肿瘤细胞的目的;(2)受体共刺激或抑制,利用BsAb拮抗2种或多种信号传导配体,避免逃逸机制从而改善治疗效果,如CTLA4-PD-1,VEGF-PDGF等;(3)促进蛋白复合物形成,如罗氏Emicizumab同时结合凝血级联酶促反应中的凝血因子IXa和凝血因子X,桥连FIXa与FX,促进FXa的产生;(4)多价病毒中和等方式等。


    根据不同结构可将双特异性抗体结构主要有2大类:含Fc片段的双特异性抗体(IgG-like双特异性抗体)与不含Fc片段的双特异性抗体(non-IgG-like双特异性抗体)。

    IgG-like双特异性抗体:IgG样BsAb有Fc部分,具有Fc介导的效应功能,如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)。分子量相对较大,其Fc部分有助于抗体后期的纯化并提高其溶解性、稳定性。IgG样BsAb相对分子量较大,且Fc部分与受体FcRn结合,增加了抗体血清半衰期。此类抗体结构主要包括Triomabs/quadroma、DVD-Ig(dual variable domain Ig)、CrossMAb、Two-in-one IgG、scFv2-Fc。

    non-IgG-like双特异性抗体:非IgG样BsAb缺乏Fc片段,仅通过抗原结合力发挥治疗作用,具有较低的免疫原性、易于生产、分子量小等特点。因相对分子量较小,其在肿瘤组织的渗透性较高,因此具有更强的治疗效果。这些BsAb有诸多形式,主要包括TandAb(tandem diabody)、scFv-HSA-scFv、BiTE(bi-specific T-cell engager)、DART(dual affinity retargeting)、Nanobody。


    1960年,在一篇Science论文中[1],纽约罗斯威尔公园纪念研究所的Nisonoff及其合作者首次提出了双特异性抗体(bispecific antibodys)的原始概念。之后,随着抗体工程和抗体生物学领域的里程碑进展,构建双特异性抗体的概念和技术不断创新,形成了今天所看到的100多种双特异性抗体建造模式(formats)。截至目前,已有20多个不同的商业化技术平台可用于双特异性抗体的开发,超过85个双特异性抗体处于临床开发阶段。基于目前双特异性抗体的发展热潮,6月7日,来自美国和荷兰的4位科学家在Nature Reviews Drug Discovery上发表了题为“Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline”的综述[2],从机制的角度回顾了双特异性抗体的发展现状,包括对管线的全面总结。


    桥联细胞是一种重要的特有作用机制,双特异性抗体(bsAb)使两类细胞物理上靠近,导致效应细胞在靶细胞存在时排他性激活。例如,双特异性效应细胞可使细胞毒性T细胞或自然杀伤(NK)细胞重新定向(retarget))杀伤肿瘤细胞。这个概念也被用于通过桥接肿瘤抗原与免疫检查点在肿瘤微环境中(重新)激活T细胞免疫。在感染性疾病中,利用bsAbs对T细胞进行重定向以消除病毒感染细胞,或者阻断病毒感染细胞的通路(比如埃博拉病毒bsAb通过结合病毒表面的糖基蛋白和病毒binding site 的裂解糖基蛋白,阻断埃博拉病毒进入细胞质)。

    b, c |受体细胞的桥接(独联体)是一种交联特定细胞表面受体导致其失活(例如,减少肿瘤生长在癌症应用程序)或激活(例如,有条件地激活生长因子受体治疗糖尿病)专性机制。

    d | BsAbs可以被设计成精确定位酶和底物作为一种辅助因子模拟物,例如在血友病治疗中替代关键凝血因子的bsAb。

    e, f |“背驮”允许一个易位手臂携带活性绑定分子进入到难以进入的结构, 如转运药物蛋白进入中枢神经疾病血脑屏障,或阻断细菌或病原体逃脱。


    桥联细胞是一种重要的专性作用机制,双特异性抗体(bsAb)使细胞靠近,导致效应细胞在靶细胞存在时的排他性激活


    2019年在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,摘要8007更新了抗BCMA的双特异性T细胞衔接(BiTE)免疫疗法AMG420在复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者中的I期研究结果,具体内容如下:


    AMG 420以6周为一个治疗周期(总周期≤5个),若出现疾病进展、毒副反应无法耐受或退出研究则停止治疗。对于获益患者,可给予超过5个周期的AMG420治疗。该研究中的所有患者在既往均接受过≥2种治疗(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)。若患者为浆细胞白血病(PC)、髓外复发、中枢神经系统受累或之前接受过自体造血干细胞移植,则不予纳入研究。


    截止至2018年12月10日,共纳入42例RRMM患者并进行AMG 420治疗(剂量为0.2-800 µg/d),患者中位年龄为65岁,既往接受过的治疗次数平均为4次,平均接受2.5周期AMG420治疗。


    结果显示:①有2例因不良事件(AEs)而死亡(1例为流感病毒和曲霉菌引起的急性呼吸窘迫;另1例为腺病毒感染引起的爆发性肝炎),均与治疗无关;②共有21例患者发生严重不良事件(SAEs),其中18例需要住院治疗,其中最常见的SAEs包括感染(n=12例)和多发性神经病(PN,n=2)。其中治疗相关的SAEs为3级PN(n=2)和水肿(n=1);③ 此外,有3例患者发生2-3级细胞因子释放综合征(CRS),无任何患者出现抗AMG 420抗体;④800 µg/d为不可耐受剂量,在该剂量下有2/3的患者发生剂量限制性毒性反应(DLTs);⑤剂量为400 µg/d时,有5例患者达到MRD阴性的严格意义完全缓解(sCR),1例达到VGPR,1例达到PR,客观反应率为7/10(70%)。

    结论:

    AMG 420为一种靶向BCMA的双特异性T细胞衔(BiTE)免疫疗法,AMG 420在复发/难治多发性骨髓瘤患者中的客观缓解率可达70%(7/10),在此7例有治疗反应的患者中,其中5例患者是在AMG 400 µg/d剂量时达到sCR,因此在后续的AMG 420研究中应推荐使用该剂量。



    由于缺少Fc段,无法通过FcRn依赖的binding作用进行再循环,AMG 420半衰期非常短(几个小时),而AMG701是AMGEN管线上的另一个靶向BCMA和CD3的bsAb,延长了半衰期。


    AMG757 则是延长了半衰期的靶向DLL3和CD3的BiTE

    Upcoming data presentations from multiple oncology programs

    – AMG 596 (EGFRvIII BiTE® molecule) and AMG 673 (CD33 HLE-BiTE®molecule) submitted for presentation in 2019

    – AMG 701 (BCMA HLE-BiTE® molecule) data expected in 2020


    2019年6月14日,再生元公布CD3/CD20双特异性抗体REGN1979一期临床结果:滤泡淋巴瘤FL患者(5mg以上剂量)总响应率ORR为93%(13/14),完全缓解率CR为71%(10/14);弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL患者(80mg以上剂量)总响应率为57%(4/7),且均为完全缓解,其中2例为经CAR-T疗法治疗失败的患者。


    REGN1979靶向CD3/CD20,为IgG4亚型,作用机制为激活T细胞杀伤CD20阳性的癌细胞。


    REGN1979本次一期临床试验设计为3+3剂量爬坡试验,探索最大耐受剂量和药物有效性。整个方案治疗周期为9个月,随访时间为15个月


    CD3/CD20与CAR-T作用机制类似,都针对T细胞杀伤癌变的B细胞,但结果显示靶向CD19的CAR-T疗法无效以后,CD20/CD3双特异性抗体仍可能有效甚至达到完全缓解。


    KN046是针对PD-L1和CTLA-4这两个肿瘤免疫靶点而设计的双特异性抗体,IgG1 Fc 融合蛋白,其设计包括:与PD-L1抗体融合组成双特异性抗体;可被靶向和富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境;靶向PD-L1的亲和力是CTLA-4的24倍(CSCO报道)安全性显著提高的CTLA-4单域抗体;利用Fc段介导的ADCC清除Treg。


    目前在中国和澳大利亚同步开展临床研究,2019年正在针对多个肿瘤适应症启动II期临床试验。

    2019年ASCO上以壁报的方式报道了PK数据(NCT03529526)截止到2019年4月30日,入组的23例患者在5mg/kg出现DLT(G3 ir肝炎),在疗效方面,在3mg/kg剂量组出现1例NSCLC完全缓解, 5mg/kg 剂量组出现1例胰腺癌PR,2例TNBC在1mg/kg剂量组出现长时间疾病稳定,1例结直肠癌在5mg/kg出现长时间SD。3mg/kg和5mg/kg 被确定为RP2D。目前在多项实体瘤研究中开展II期临床。

    NSCLC mono zhou cc NCT03838848

    NSCLC combo zhangli  NCT04054531

    ESCC mono  NCT03925870

    TNBC mono NCT03872791

    HER2+mBC combo with trastuzumab NCT04034823


    FS118是将LAG-3结合的抗体Fc段与抗PD-L1 抗体IgG1的Fab(胳膊)段结合,阻断PD-1/PD-L1通路同时减少LAG-3(共抑制分子)的表达。


    MEDIMMUNE ,作为AZ的全资支公司,于2019年停止使用该名称,in favor of AZ’ brand.

    MEDI5752是单价双特异性人IgG1单克隆抗体(mAb),对Fc段结晶结构进行工程化改造以降低Fc段的效应功能,可特异性结合两个临床验证的负向T细胞调节剂,PD-1(程序性细胞死亡1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)。MEDI5752能够抑制PD-1通路,同时调节CTLA-4通路的抑制,并且使其抗肿瘤效应与外周毒性脱钩。


    由bsAbs开启的双靶点概念具有很好的治疗前景,但将这些概念转化为临床治疗极具挑战性。例如,典型的bsAb应用,T细胞重定向+活化,在1980年代中期首次被描述,直到2009年,欧洲联盟批准世界上第一个双特异性抗体,卡妥索单抗Catumaxomab(CD3X EpCAM),一种鼠源抗体,用于腹腔治疗恶性腹水,该药物由德国科学家Lindhofer博士发明。但是静脉注射catumaxomab在低剂量下引起致命毒性,这与Fc介导的脱靶效应引起肝脏T细胞激活相关,catumaxomab因商业原因于2017年退出市场。

    两种bsAbs已获得FDA批准,目前正在上市销售:Blinatumomab,是利用DNA重组技术制备的一种双特异性的单链抗体BiTE (CD3×B淋巴细胞抗原CD 19)进入市场(Kantarjian,  N. Engl. J. Med.376, 836–847 (2017)由于没有Fc片段,BiTE抗体分子的体内半衰期很短,试剂使用的时候需要额外配备连续输液装置。2017年Blinatumomab全球销售达1.75亿美元(2014年300万美元、2015年0.77亿美元、2016年1.15亿美元)。

     2017年11月,美国食品和药品管理局(FDA)批准罗氏公司的emicizumab(凝血因子IXa(Fib)×FX)治疗血友病A(Oldenburg, N. Engl. J. Med. 377,809–818(2017)。Emicizumab部分模拟了FVIII的功能,通过桥连FIXa与FX,促进FXa的产生,该药物的上市,打破了A型血友病此前只能采用VIII因子替代疗法的治疗现状


    大胆假设,小心求证,谨慎乐观

    推荐阅读

    

    文章评论

    注册或登后即可发表评论

    登录/注册

    全部评论(0)

    • 积分

      1

    • 文章

      12

    • UID

      22