2.  胞内信号通路抑制剂

RAS-RAF-MEK-ERK通路与 PI3K-AKT- mTOR 是两条重要的胞内信号转导通路，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，其调节异常与许多肿瘤的发生相关。这两条通路存在通过共同的信号蛋白 RAS（也是一种致癌蛋白）发生紧密的交互影响[12]。

2.1 RAS-RAF-MEK-ERK 通路

2.1.1 RAF抑制剂

BRAF基因全名为鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)，属于RAF基因家族。BRAF位于人染色体7q34，有19个外显子，其中外显子11-15编码激酶区，即丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。BRAF蛋白主要位于神经及睾丸组织，是RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK)信号通路中的上游调节因子，也是人类肿瘤最常见的突变的蛋白激酶之一。RAF蛋白磷酸化激活其下游底物丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(MEK)和胞外信号调节激酶(ERK)，MEK和ERK磷酸化可继而调节细胞增殖、分化和凋亡。最常见的BRAF基因突变为BRAF V600E，即发生在第15号外显子第1799位核苷酸T-A的转换，导致蛋白质产物中第600位缬氨酸(V)被谷氨酸(E)替代[13]。该突变可使BRAF激酶持续激活，引起MEK／ERK信号转导紊乱，最终导致细胞过度增殖、恶变。

超过80%的皮肤黑素瘤患者发生MAPK信号通路的遗传突变，最常见的突变为BRAF V600E，BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼可选择性抑制BRAF V600E癌蛋白，阻断细胞过度增殖。BRAF抑制剂是最常见毒性反应发生于皮肤，累及约74%的患者[4]。其皮肤不良反应类似EGFRIs，这也许与RAF蛋白也是EGFR信号通路关键的介质有关。抑制角质形成细胞MAPK通路，导致角质形成细胞死亡、细胞迁移受阻以及炎症，继而导致皮肤不良反应。

2.1.1.1  发疹性皮损

该反应是剂量依赖性，发生于治疗开始的前几个月，停药或减量后可消退。通常表现为发生于颜面、躯干和手臂的丘疹脓疱，也可进而融合为麻疹样或中毒性红斑样皮损。轻度皮损局部外用润肤剂，必要时口服抗组胺药、局部外用激素，重度患者需要系统用糖皮质激素5-7天，必要时暂时中断治疗，待症状缓解后可逐步加量回到原来的治疗剂量。

2.1.1.2  表皮新生物

表皮新生物的发生推测与RAF抑制剂暴露角质形成细胞早已存在的隐匿的日光诱导的RAS突变有关，不排除病毒诱发的细胞转化参与发病。各种良恶性角化皮损如疣状角化病、鳞状细胞癌和角化棘皮瘤发生于开始治疗后的2-14周。其中泛发的表现为疣状白色丘疹的疣状角化病最为常见[4, 14, 15]，病理学上可见乳头瘤样增生、角化过度伴轻度不典型增生，但没有病毒导致的细胞病理学改变，人类乳头瘤病毒免疫组化也为阴性。发生鳞状细胞癌的患者通常年龄较大，多数发生于开始治疗的前6个月内，细胞分化一般较好。针对各种表皮新生物治疗手段包括冷冻、激光或手术切除，药物剂量一般无需调整。对多发的早期鳞状细胞癌，可考虑冷冻、系统应用维甲酸或光动力治疗。建议所有的应用BRAF抑制剂的患者用药初应进行全身皮肤基线检查，对于伴有先前存在的光损害皮损的患者用药期间应每2-4周随访皮疹变化[12]。

2.1.1.3 光敏性

7-12%应用威罗菲尼的患者可发生光敏。因此建议应用BRAF抑制剂的患者应限制日晒，常规使用宽谱防晒霜（特别是防护长波紫外线）和穿防护紫外线的衣服。

2.1.1.4  其他反应

应用BRAF抑制剂者可发生皮肤干燥、瘙痒、皲裂、毛周角化病样皮损[16]、甲沟炎、脱发、角化过度性手足反应[16, 17]、脂膜炎等，处理对症为主。其中脂膜炎样痛性结节可加予非甾体类抗炎药减轻症状，无需停药。此外，还有发疹性粟丘疹、表皮囊肿、棘层松解性皮病等报道[12]。

图3 皮疹

2.1.2  MEK抑制剂

MEK抑制剂相关皮肤毒性与EGFR抑制剂所致皮损很相似，常表现为麻疹样发疹、丘疹脓疱样发疹、皮肤干燥、甲沟炎，处理策略相同。

2.2 PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR) 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它主要通过PI3K/Akt/mTOR途径来调控细胞生长、增殖、细胞周期[18]。mTOR 抑制剂除了主要抑制 mTOR 信号通路抗肿瘤作用外，还具有抑制肿瘤血管生成与免疫抑制的作用。皮肤不良反应包括口腔炎、炎症性发疹、甲改变等。口腔炎不同于传统化疗或放疗所导致的伴假膜形成的大片融合宽基底溃疡，表现为散在、孤立、浅表性口腔溃疡，通常呈剂量依赖。轻度以普通漱口水（不含酒精、过氧化氢）漱口为主，中重度包括局部外用麻醉剂和（或）强效激素。炎症性发疹形态包括麻疹样、湿疹样和痤疮样皮疹。一般发生于治疗开始的数周，最常累及躯干、四肢、头颈，皮疹的起始、经过和处理类似于EGFRIs抑制剂相关丘疹脓疱样疹。甲改变最常见的不良反应是甲沟炎。此外，脱发、面部多毛、伤口愈合不良、瘙痒、干皮症、血管炎等亦有报道。

2.3 Hedgehog信号通路抑制剂

几乎所有的基底细胞癌患者均存在Hedgehog信号通路的基因异常改变。Vismodegib是一种小分子化合物，通过结合至Hedgehog通路信号传导中重要的SMO受体（smoothened receptor），抑制在基底细胞癌中异常活化的Hedgehog通路，是2012年美国食品与药物管理局（FDA）批准的针对转移基底细胞癌、无法手术或放射治疗的局限性晚期基底细胞癌的第一个药物。常见的皮肤黏膜不良反应是脱发和味觉障碍。脱发通常可逆，且一般累及少于50%的头发。对心理有压力的患者建议戴假发，局部外用米诺地尔可缩短脱发持续时间，但不能预防脱发。

2.4  免疫调节剂

目前免疫调节剂主要针对“免疫关卡”，如T细胞表达的抑制受体，包括细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)）和程序性死亡-1受体（programmed death 1，PD-1)，从而活化免疫系统，促进癌细胞的清除。常见的免疫相关皮肤不良反应包括皮炎、瘙痒和白癜风，通常是剂量相关，具有可逆性。

2.4.1  CTLA-4抑制剂

伊匹单抗（ipilimumab），它是一种免疫修饰的单克隆抗体，可以促进非限制性T细胞活化攻击肿瘤细胞。已经被美国FDA批准用于转移性黑素瘤的免疫治疗。伊匹单抗可导致免疫相关不良反应事件（immune-related adverse events，IRAEs），最常见的IRAEs其中之一发生在皮肤，主要表现为瘙痒、麻疹样发疹、白癜风样黑素瘤相关色素减退（vitiligo-like melanoma-associated hypopigmentation，MAH）[12, 18]，IRAEs一般发生于治疗开始后的3-6周，瘙痒性皮疹主要分布于近端伸侧、躯干，伴有外周血嗜酸性粒细胞增多。通常多数患者外用糖皮质激素与尿素即可缓解皮疹，无需停药或减量。严重皮损者可按相当于强的松1-2mg/kg/d的用量系统用糖皮质激素，当坏死、大疱或出血性皮损发生则须停药。

2.4.2  PD-1抑制剂

包括白癜风、各种皮肤发疹损害和瘙痒。治疗主要是对症。

2.5 蛋白酶体抑制剂

硼替佐米（Bortezomib）是世界第一个闻世的蛋白酶体抑制剂，可抑制kappB蛋白的降解、NF-kappaB的活化，促进肿瘤细胞凋亡，应用于多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。已报道的皮肤不良反应发生率约10%-24%[4]。与该药促进炎症细胞因子的释放有关。硼替佐米导致的皮损形式多样，包括红斑、丘疹、结节、斑块、溃疡等。皮下注射给药者常见在注射部位出现皮肤反应。皮损一般发生在治疗的第三或第四个周期，可在末次给药5-7天后消退，必要时可加予系统用抗组胺药和糖皮质激素对症处理。

总之，靶向药物的皮肤不良反应很常见，多数患者的皮肤不良反应通过培养良好的生活方式，加强皮肤护理，必要时系统对症处理均可耐受。且多数患者的皮肤不良反应事件呈治疗剂量依赖，与临床疗效相关，因此，正确对待靶向药物的皮肤不良反应很重要。防治的要点在于首先应确定病变程度，轻度及中度不良反应进行对症治疗，无需调整药物剂量，而重度皮疹经处理后不能缓解的则考虑减量或者停药。靶向抗肿瘤药物由于其上市时间尚短，需要多学科密切关注用药期间可能出现的各种不良反应，共商应对之策。

链接：《分子靶向药物相关的皮肤不良反应与治疗策略（1）》

发表时间：2015-06-26 00:58:58

修改：2019-10-09

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