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    没有检测到靶点,还可用哪些治疗方案?

    2019-12-12

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    作者: 广东省肺癌研究所 张嘉涛

    现在假如一个晚期肺癌患者就诊,一般的流程可能是取活检,病理检测,基因检测还有PD-L1检测,其实这是跟治疗方案的选择密切相关,最主要还是因为目前肺癌治疗的手段已经多种多样,仅有化疗手段的时代已经一去不复返了。

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    目前来说,肺癌的全身治疗手段主要有靶向治疗、免疫治疗、化疗等。众所周知,靶向治疗的前提是检测到相应的靶点,就像是奥运会的射箭项目,必须让运动员知道前方的靶标,这样才可以将箭精准射向目标,如果运动员不知道靶标在哪里,这样胡乱射箭就会很容易伤及旁人。靶向治疗同样如此,如果连有无靶点、什么靶点,这样根本无法谈及靶向治疗。

     

    目前来说肺癌常见的靶点有EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF等,这些靶点都有相对用成熟的靶向药物,那还有一部分是目前正在开展临床试验的靶点,例如KRAS、NTRK等;所以一般来说,多基因联合检测手段(二代测序)已经在临床上起到重要作用。但并不是说每个肺癌都必定会有靶点,目前数据提示大约有20~30%的肺腺癌患者无法找到靶点,那这部分病人是否就无法治疗呢?答案绝对是否定的,那到底对于没有靶点的肺癌患者,下一步应该如何治疗呢?

     

    一、免疫治疗

    目前在肺癌临床来说,狭义上的免疫治疗指的就是免疫检查点抑制剂,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂,可以简单理解为肺癌患者体内的免疫细胞之所以无法有效地杀伤肿瘤细胞,就是由于肿瘤细胞表面表达PD-L1这个分子,随后导致免疫细胞有效杀伤肿瘤细胞;因此PD-1/-PD-L1抑制剂就是阻断这一过程,重新让免疫细胞起作用。2018年诺贝尔医学/生理学奖证实颁给了这一重要疗法的研究人员,同时随着多项临床试验数据表面,免疫治疗对于晚期肺癌患者而言是一大福音,尤其是对于没有EGFR和ALK突变的患者。

    但是目前肺癌免疫治疗的关键问题是,到目前为止,免疫治疗并没有意义十分明确的疗效预测标记物;它不像靶向治疗,检测到靶点就使用相应靶向药物,药物疗效大部分都不错。目前最为成熟的就是文章开头提及的PD-L1的检测,它使用免疫组化的技术(IHC),通过活检取下来的标本进行检测,成本相对便宜;总体上来说,PD-L1表达越高,越有可能从免疫治疗中获益;但是奇怪的就是,在临床上我们会看到有的PD-L1表达阴性的患者,他也能从免疫治疗中获益,有的PD-L1高表达的患者他也无法从免疫治疗中获益;所以简单地说PD-L1并不是一个完美的指标,它如果低表达也并不是一定不能用免疫治疗。

    PD-L1一个指标并不能很好地预测免疫治疗疗效,所以目前倾向于将多个因素一起综合考虑,来评估患者到底适不适合使用免疫治疗,例如肿瘤突变负荷(TMB),简单地说就是患者肺癌中存在多少个基因突变,总体上来说TMB越高,患者免疫治疗疗效越好。

    还有一个重要的信息,虽然免疫治疗疗效预测标记物都不是十分特异,但目前已发现一些证据证明STK11与KEAP1等基因的突变与免疫治疗疗效差密切相关,因此二代测序对于挖掘患者TMB以及一些免疫疗效负相关的基因也是至关重要的。

     

    二、化疗

    在靶向治疗、免疫治疗尚未问世之前,化疗一直是肺癌全身治疗的主要手段;到了如此这一时代,是否化疗就没有地位了呢?答案是否定,而且化疗与免疫治疗的联合模式大有可为!

    其实患者与家属抗拒化疗最主要的原因就是化疗的毒性反应,其实这主要还是相当一部分肥皂剧在其中所起到的作用;化疗最主要的副作用就是掉头发,呕吐、腹泻等,有的患者确实在这个过程中十分难受;但我们尝试换个角度来看这个问题:我们拿Keynote-042这个III期临床试验的毒副作用数据来看,Keynote-042 这个研究纳入的是PD-L1 表达≥1%的晚期NSCLC患者,对比了帕博利珠单抗单药和含铂双药化疗,我们看下面这个表: 

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    不用担心看不懂,左边列出来说所有的治疗相关不良反应,右边这两列分别是免疫治疗(Pembrolizumab)与化疗(Chemotherapy);对于任何级别的不良反应,免疫治疗组的发生率是28%,化疗组是7%;对于严重的不良反应(3-5级),免疫治疗组是8%,化疗组是1%,因此这样一组数据是否就让你明白到,化疗其实没有想象中可怕。

     

    三、抗血管生成治疗

    目前肺癌临床上,抗血管生成治疗主要包括贝伐珠单抗、恩度以及安罗替尼;目前对于抗血管生成治疗在晚期患者中的使用主要有两个方面,一个就是与化疗或免疫治疗连用,以提供疗效;另一个就是安罗替尼作为三线及以上单独使用。

     

    所以最后总结就是,目前肺癌治疗手段十分多样化,不同治疗手段联合使用,药物研发日新月异,所以千万不要看到基因检测报告上说没有靶点就以为自己无药可治!


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