中枢神经系统通过血脑屏障 BBB 阻止病原体、循环免疫细胞和血液中的有害进入，血脑屏障由大脑内皮细胞、这些细胞的基底膜(tight junction)和星形胶质细胞的足突（end-feet）之间的紧密连接共同维持.

血脑屏障已演变为神经元信号传导的保护性绝缘体，其结构包括低胞吞率和高表达的外排泵的内皮细胞，它们由连续的紧密连接 tight junction 连接在一起。此外，两种基底膜(内皮细胞和星形胶质细胞(实质))、内嵌的周细胞和星形胶质细胞的末端都进一步促进了其屏障功能。在毛细静脉周围，基底膜之间有一个仅含有非常少的抗原提呈细胞的潜在空间。血-脑脊液(CSF)连间隙接由脉络丛网状上皮细胞通过紧密连接形成; 脉络丛毛细血管有孔和细胞间隙，使分子得以运动。虽然存在内源性实质免疫细胞，但在稳态条件下，循环的白细胞很少进入脑实质。大脑/脑膜淋巴系统 （Brain/meningeal lymphatic system ）为免疫细胞和蛋白质从脑脊液通过脑膜的淋巴通道流入颈深淋巴结提供了一条通路。这是大脑与全身免疫系统发生交流的重要途径。

长期以来，学界认为大脑是一个免疫豁免器官，中枢神经系统中没有淋巴管。2015年6月，Nature上表发了一项后来与 基因剪技术并称为年度突破性科学进展的研究，来自美国Virginia的研究团队在在寻找T细胞进出脑膜的通道时，发现了沿硬膜窦排列的功能性淋巴管。

这些结构表达了淋巴管内皮细胞的所有分子特征，能够携带来自脑脊液的液体和免疫细胞，并与颈深淋巴结相连。CNS淋巴系统的发现为重新评估神经免疫学的基本假设提供了重要的基础，并为与免疫系统功能障碍相关的神经炎症和神经退行性疾病的病因学提供新的线索，同样也为肿瘤脑转移的机制和治疗策略研究提供了重要的突破。

这一新发现阐明了CNS系统与外周免疫系统进行交互接触的机制，大颗粒和免疫细胞可以通过这种机制从大脑排出并直接与周围的免疫系统发生交换。这些血管的独特性质，包括其位置和大小，可以解释为什么对CNS抗原的免疫反应通常比周围组织慢。

 此外，该发现表明，深颈淋巴结可能与对自身抗原的耐受性以及针对外来抗原的免疫反应密切相关。CNS来源的抗原能够在颈深淋巴结刺激的T细胞产生免疫反应。脑膜淋巴管的淋巴管内皮细胞可能在分子上具有独特的因子，以确保CNS不受这些抗原特异性T细胞的侵扰。实现免疫豁免。这种机制的失衡可能导致对大脑的自身免疫性攻击，引发诸如多发硬化一类的疾病。

CNS的淋巴细胞通过脑膜淋巴管系统和颈深淋巴结与全身淋巴系统发生交流互动。在外周reinvigorated T细胞（能够识别肿瘤抗原的T细胞进入CNS 发挥抗肿瘤效力。这可能是我们在既往免疫检查点研究中观察到免疫治疗对颅内转移灶的有效控制的原因。

万物皆有裂隙，那是光透进来的地方。

61例 NSCLC 肺部原发病灶与脑转移病灶体细胞突变谱分析：

对于明确驱动基因改变NSCLC （突变或融合），原发灶与BM病灶一致性较高；EGFR、KRAS、TP53和ALK等主要驱动基因的突变在肺部原发灶和脑部转移灶之间具有很高的一致性（>80%）。其中，肺部原发灶和脑部转移灶之间，EGFR 19Del和L858R的一致性分别为100%（14/14）和71%（5/7），ALK和RET基因重排完全一致，TP53的一致性也达到了83%。此外，KRAS G12C是最常见的KRAS激活突变（8/11），肺原发灶和脑转移灶之间的一致性为82%。

非驱动基因类型改变：synchronous 类型 BM-NSCLC 的BM病灶具有显著增多的病灶特异性突变，Metachronous BM-NSCLC 中该现象更明显。BM与原发病灶的非驱动基因类型改变有不同的“求同存异”的模式，具体表现为图中不同的模式。

48%的患者肺部原发灶中所有突变也出现在匹配的脑转移样本中（图2）。18%（11/61）的肺和脑病灶具有完全相同的突变特征；大约30%（18/61）的患者除了肺原发灶中鉴定的基因突变外，还有脑部特有的基因突变（如患者ID47）；而大约13%（8/61）的患者具有肺原发灶特有的突变（如患者ID09）；28%的患者（17/61）既有共有突变，也有肺和脑部独有的突变（如患者ID42）；还有11%（7/61）的患者肺和脑部病灶具有完全不同的突变（如患者ID48）当然作者在讨论中指出，解读这些“求同存异”的模式时，需要考量原发灶的肿瘤异质性和小活检标本等限制因素可能导致的bias。

2019年AOO上发表的这项研究通过对39例NSCLC患者原发灶和脑转移灶FFPE标本进行TME（肿瘤免疫微环境的分析—770位点免疫基因表达谱和TCRβ序列）发现：与原发肿瘤相比

脑转移灶中与 白细胞溢出，DC细胞成熟，和Th1免疫功能相关的基因表达通路受抑制；

脑转移中的促炎细胞粘附分子血管细胞粘附蛋白1明显受到抑制

脑转移显示较低的CD8+T细胞浸润 和 较高的肿瘤相关性巨噬细胞浸润（M2-macrophages）（p<0.001）

脑转移灶中的效应T细胞的丰度和密度都受到抑制。

与此观察相反的是，脑转移灶与原发病灶共享了大部分的肿瘤驱动特点突变基因和T细胞克隆（对同一类肿瘤新抗原作出反应）。

大样本荟萃分析提示NSCLC-BM+对免疫检查点抑制剂的ORR 与NSCLC-BM-相近，但具有更差的生存预后：

尽管脑转移在NSCLC中多见，但往往被排除在CPI（免疫检查点抑制剂）研究外，2019年2月，JTO上发表了一项荟萃分析（Gustave Roussy Cancer Campus ），纳入了1025例接受CPI单药（pd-1、pd-L1）治疗的NSCLC病例，发现255（24.9%）患者在基线时即伴有脑转移(39.2% active,14.3% symptomatic, and 27.4% being treated with steroids) ，而这部分患者接受CPI治疗的ORR 与不伴有脑转移NSCLC相近，（20.6% vs 22.7%），颅内转移灶的ORR 达到27.3%（n=73）.中位PFS为 1.7m vs 2.1m（P=0.009）。在伴有脑转移的病例中，12.7%存在颅内-颅外肿瘤应答分离（dissociated）的现象。中位OS 为 8.6m vs 11.4m（P=0.035）. 对BM亚组进行多变量分析发现，类固醇的使用提示更差的生存预后（HR=2.37），而无症状/稳定的BM（HR=0.62）和更高的ds-GPA（疾病相关性预后分级，HR=0.48-0.52）提示了更好的OS预后。并且在CPI治疗开始前3个月内接受过放射治疗的BM患者OS 获益更佳（HR=0.52）。

此项针对1025例接受CPI单药治疗的NSCLC患者回顾性分析发现（其中，255例存在脑转移，脑膜转移被排除在外）：

脑转移为独立更差的生存预后因素，PFS /OS 较不伴有脑转移患者更差（mPFS 为1.7m vs 2.1m，中位OS 为 8.6m vs 11.4m ）；

但+/- BM 对免疫检查点抑制剂系统治疗 反应率一致，ORR 20.6% （+BM）vs 22.7%（-BM）。颅内病灶的ORR 为 22.7%。

但255例BM+NSCLC中有 12.7%患者存在颅内病灶应答与颅外病灶应答不一致的情况。

有意思的是，该研究发现，既往是否接受过针对颅内病灶的放疗与OS 预后无明显相关性（单变量分析），(HR = 0.80, 95% CI: 0.57–1.13, p = 0.204) ，但进一步剖析发现，如果将 颅内病灶稳定的人群分为2组，1组是 接受CPI治疗前3个月内完成头部放疗，另一组则没有，与活动性脑转移相比，在接受CPI治疗前3个月内完成头部放疗的患者OS改善更明显  (HR=0.52, 95% CI: 0.30–0.72,p = 0.04)。

2019年一项发表在NEJM上的多中心二期研究提示，对于伴有至少一个未经放疗脑转移灶的转移性黑色素瘤患者（无神经症状）接受nivo（1）+ipi（3）*4/nivo (3) 维持治疗后，颅内病灶缓解率达到57%，CR率达到 26%, 颅外病灶缓解率达到56%。

截止到数据分析时，90%有颅内病灶应答的受试者颅内病灶仍在持续缓解中（中位随访时间14个月），而反应起始时间为2.3个月。有颅外病灶应答（肿瘤缩小）的患者中也有91%持续缓解。

Hussein A. Tawbi. Et al. N Engl J Med 2018;379:722-30

放疗诱发认知功能障碍的可能生理病理机制

全脑放疗WBRT引发神经认知功能的二次损伤可能的原因是 ：海马区神经干细胞的破坏和/或产生局部缺血的脑毛细血管的损伤。无论是哪种机制，神经元细胞的死亡都会增加细胞外NMDA  N-methyl-D-aspartate (NMDA) 的水平,介导对其他细胞的毒性。

Manuel Valiente, et al. The Evolving Landscape of Brain Metastasis. Trends in Cancer, March 2018.

从全脑放射治疗（a）和3D适形放射治疗（其中放射束的发射与肿瘤的形状匹配；b）到立体定向放射外科手术（SRS；c–e）的治疗技术已经取得了进展。

 与3D适形放射疗法相比，SRS涉及从不同角度将放射线精确聚焦于病变周围更狭窄的放射线区域，以避免对健康的组织照射损伤。3-5个超分割的SRS在 多病灶脑转移中的应用越来越多，也更多的被应用于处理，那些出现在对放疗更敏感区域的转移瘤（视神经，交叉和脑干）。一些早期证据提示，SRS具有更好的安全性，仅有5%接受SRS的病人出现放射性脑坏死。

来自麻省总院的一项针对PD-1抑制剂与颅内放疗用于NSCLC中安全性的回顾性分析提示（N=163），对于接受颅内放疗的NSCLC患者，接受PD-1抑制剂治疗对比未接受PD-1抑制剂治疗并未显著增加所有级别不良反应，G3及更高级别的不良反应。

Hubbeling et al. Safety of Combined PD-1 Pathway Inhibition and Intracranial Radiation Therapy in Non–Small Cell Lung Cancer. JTO 2018.

2019年 梅奥中心放疗科对来自3个国家15个研究机构的17项临床研究进行回顾性分析（A PICOS/PRISMA/MOOSE selection protocol ），发现 在534例患有脑转移恶性肿瘤患者中（脑转移病灶达到1570），接受同步SRS/ICI （定义为 两者之间间隔不超过一个月），较 非同步SRS/ICI联合（定义为 ，ICI在SRS之前4周或之后4周以上），能够显著改善OS 获益并且无明显毒性增加。

Eric J. Lehrer, et al. Treatment of brain metastases with stereotactic radiosurgery and immune checkpoint inhibitors: An international meta-analysis of individual patient data. Radiotherapy and Oncology 130 (2019) 104–112.

•Achal Singh Achrol, et al. Brain metastases. Nature Reviews Disease Primers.2019 

•Antoine Louveau, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatics. Nature.2015. 

•Antoine Louveau, et al. Revisiting the concept of CNS immune privilege. Trends Immunol.2015.

 •Hendriks et al. Outcome of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Brain Metastases Treated with Checkpoint Inhibitors.Journal of Thoracic Oncology，2019. 

•Hussein A. Tawbi. Et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain.N Engl J Med 2018;379:722-30  •Manuel Valiente, et al. The Evolving Landscape of Brain Metastasis. Trends in Cancer, March 2018.

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