目前，肿瘤的免疫检查点抑制剂治疗已经逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗。有研究者发现部分患者非但没有获益，反而快速出现了病情恶化，这种情况称为超进展（hyperprogression，HP）。超进展(HPD)是指在计算机断层摄影术上测量的肿瘤迅速增大的现象，肿瘤在治疗期间以比在治疗开始之前生长的速度更快。

超进展的定义

超进展目前尚无标准的定义。综合目前的文献，HP被定义为肿瘤反常的加速生长，包括：

1.  在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展，或至治疗失败时间（TTF）＜2月；

2.  肿瘤体积增加>50%；

3.  肿瘤生长速度（TGR）在短期内（两个月之内）增加>2倍。

肿瘤生长速度（Tumour growth rate，TGR）是用来评估一定时间内，两次CT评估间，肿瘤指数性增大的情况，比如在一个月内，肿瘤体积增大的百分比。

超进展的发生率和高发人群：

免疫治疗导致的HP与肿瘤负荷、肿瘤类型、治疗线数、PD-L1表达水平无相关性，和高龄（>65岁）、差OS相关；主要见于PD-1/PD-L1抑制剂，但PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在导致HP发生方面也无明显差异。 

其实，HP并非免疫治疗特有的现象，无论在化疗中，还是在靶向治疗中，都有类似的情况发生，但免疫治疗的HP发生率更高。HP在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者中HPD率为13.8%（56/406），而在化疗单药中仅有5.1%（3/59）[Ferrara R, et al.2018]。

报道中HP在不同的人群不同的瘤种发生率约为6%-29%不等，在老年患者（>65岁）中可能达到19%。

超进展对预后的影响：

出现免疫治疗导致的HP患者预后差，中位OS较短，约为 3-4个月。对照组未发生HP患者的生存平均达到13个月。

抗肿瘤治疗导致超进展的机制

机制不明。HPD发生机制的假设包括：

A，阻断pd-1/pd-L1有可能功能性的刺激Treg细胞，在局部造成免疫抑制的微环境。

B，在免疫检查点阻断的情况下，负向调节信号代偿性的增强有可能进一步加重T细胞耗竭。

C，免疫检查点阻断有可能导致免疫抑制细胞的极化，如M2巨噬细胞，树突细胞或髓样细胞，产生免疫抑制的细胞因子。

D，免疫检查点阻断有可能激活由Th1和Th17介导的炎症反应，为加速肿瘤生长和逃逸免疫编辑创造条件。

E，免疫检查点阻滞有可能导致某些驱动基因通路的活化

1. 2017年，Kato和Singavi分别在CCR杂志和ESMO大会上报道MDM2/MDM4扩增是HP发生的可能机制。在恶性肿瘤中，MDM2扩增的发生率约为7%，其功能是抑制p53基因。MDM4是MDM2的同源物，两者相互作用，MDM4也起着抑制p53的作用，但MDM2扩增介导HP的机制仍不清楚。

2. 旁路信号改变可能参与其中，如EGFR突变或扩增。EGFR突变与PD-1、PD-L1和CTLA-1表达上调有关，可以启动免疫逃逸。这似乎可以解释EGFR突变患者接受免疫治疗效果差，但无法解释出现HP的原因。

3. PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤细胞生成的内在固有通路。免疫治疗药物阻滞了PD-1/PD-L1信号通路之后，其它信号通路得以异常激活，从而导致肿瘤快速生长。

当然，HP的发生还会涉及其他几个方面： 通过上调其它免疫检查点或调整其它促肿瘤发生的免疫元素，免疫代偿机制得以激活。 活化的肿瘤浸润淋巴细胞可以启动局部炎症反应、新血管生成、基质/组织重塑、细胞代谢改变，从而导致免疫逃逸。 适应性免疫耐药也许是机制之一。  

截至到目前，还没有足够的证据证明超进展与免疫治疗有关，但是可以提示我们在抗PD-1 / PD-L1治疗的患者中有一部分患者存在一种新的高度进展性侵袭的模式，需要引起我们的关注，更加注意患者的用药反应。

如何预测超进展？

2017年，Kato等报道在155例接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者中，6例（3.8%）患者（均为接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者）出现了HP，并且通过分析指出MDM2/MDM4扩增和EGFR突变可能是潜在的预测HP发生的分子标志物。

2017年，法国学者Singavi报道通过探索患者体细胞突变的发生情况，发现MDM2/MDM4扩增、EGFR突变/扩增和位于11q13位点的一些基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等扩增与HP发生存在明显的相关性，推测这些基因变异可能是预测HP的标志物。   

老年患者在接受免疫治疗后更易出现HP，因此，年龄也可能是预测HP的标志物之一。   

作者：广东省肺癌研究所 杨学宁

校对：小全  2019年8月6日

【参考文献】

1.  Lung Cancer May Grow Faster During Immunotherapy.Medscape.Nov 13, 2017.

2.  章必成。 肿瘤免疫治疗超进展

3.  Ferrara R, et al. Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1543-1552. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3676  该研究是迄今为止探索HPD最大规模的临床研究，首次在NSCLC患者中进行，并且以化疗组作为对照组，因此，能够评估在PD-1/PD-L1抑制剂与HPD的相关性。

4.  Kato S et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15):4242-4250.  

5.  Singavi AK, et al. Predictive biomarkers for Hyper-progression (HP) in response to Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) – Analysis of Somatic Alterations (SAs). ESMO 2017. Abs. 1140PD