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    十二、肺癌的治疗(3)——靶向治疗

    2020-03-10

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    作者: 健康全记录

    靶向治疗拉开了肺癌精准治疗的序幕,在04年EGFR基因突变第一个被认定为肺癌的驱动基因,不久后国外开发出吉非替尼(易瑞沙),此后几经波折,吉非替尼差点被放弃,吴一龙教授发现吉非替尼在中国不抽烟、腺癌患者人群中有效率很高,并验证了吉非替尼对EGFR突变阳性患者的疗效很好,吉非替尼得以成为肺癌的经典药物使用至今。

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    精准医学之“精准”指的就是要比化疗更好地区分开肿瘤细胞和正常细胞,化疗是通过一些简单的特征来区分,靶向治疗则通过更本质的特征来识别癌细胞,前面介绍过,肿瘤细胞就是依赖于驱动基因来使自己获得不断增值分裂的能力,根据突变的驱动基因制造的蛋白质来寻找肿瘤细胞,这样一定比根据是否分裂来寻找肿瘤细胞更准确。


    靶向药一旦与靶点结合,就改变了靶点的结构,使靶点失去功能,细胞就停止了不停增殖的过程。


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    靶向治疗在驱动基因阳新肺癌患者有哪些应用?

    靶向治疗是一种全身治疗,只要药物随着血液能到的地方就能抑制肿瘤细胞,接受靶向治疗的患者主要处于中晚期,因为患者体内的癌细胞已经不局限在一个部位了,可能在肺内有多个病灶、或邻近淋巴结转移、或远处多器官转移,在III a 期可手术的患者中,靶向治疗可用作术前的新辅助治疗,以试图降低肿瘤分期、降低手术难度、改善预后,术后还可以进行靶向药的辅助治疗,对于晚期查出驱动基因阳性的患者,推荐进行靶向治疗。


    目前肺癌靶向药种类繁多,给患者带来很多机会,但同时要怎么选择最优化的方案来获得最大生存收益也成了医生的难题,各大国家诊疗指南也随着新的研究和药物出现不断改写,患者及家属应该主动接收相关信息,与医生进行必要的沟通,了解新的进展。


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    这两张图片是靶向治疗中比较有代表性的研究,分别是IPASS研究和FLAURA研究的生存曲线,生存曲线从左边的100%,随着时间推移逐渐下降,下降得越平缓(曲线的位置越靠上)就说明疗效越显著,如果两条曲线很接近,似乎未分开,则说明两种疗法的疗效很可能是一致的。


    我们可以看到驱动基因阳性的患者使用吉非替尼对比化疗,获得了更长的无进展生存时间。对于驱动基因敏感突变阳性的患者,使用奥希替尼对比对照EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼),又延长了患者的总生存期。在医学实践中,医务人员总是基于现有证据,追求更好疗效的疗法,我们也有理由相信患者积极接受治疗,能获得更多的生存获益,而且随着时间的推移,出现了新的治疗药物或方法,会让患者前期积极治疗延长生存变得非常值得。


    如何知道用靶向药是否有效?

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    要做基因检测才知道自己是否具有可用靶向药的基因突变,精准医学的特点就是对有靶点的患者效果好,对于没有靶点则无效。目前中国肺癌诊疗规范里推荐:对于 II - III a 期非小细胞肺癌患者进行EGFR突变检测,对于晚期非小细胞肺癌,常规进行肿瘤组织EGFR、ALK、ROS1融合基因检测,有条件的可进行 BRAF、c-MET、HER-2、RET融合基因检测和PD-L1免疫组化检测。


    有人肯定问为什么要把EGFR、ALK、ROS1和其他的区分开来,因为这三种突变相对多见,药物选择多,而其余的基因突变发生率很低,只做这三个基因基本就能选出适合靶向治疗的患者,如果未发现可以再检测基因,但发现靶点的概率较低。但价格上只做3个基因和做全套基因检测差别还挺大,前者几千元,后者上万元,不同公司有所不同,但一定选可靠的公司。


    做基因检测有两种标本,一种是组织标本,另一种是血液标本,一般前者较为准确,因为取的就是肿瘤组织,是通过手术或者穿刺活检获得的组织,当然组织标本也有不足,是有创的、取样可能没有代表性,而血液标本也叫作液体活检,只需要抽血就能获得,在长期动态跟踪肿瘤基因突变有优势,不受取样没有代表性的影响,理论依据是人体循环血液中会存在一定量的肿瘤细胞DNA,但目前液体活检的准确率60%左右,还不能替代组织活检。近期还有研究指出血液循环中存在的DNA可能有很大一步分来自白细胞,需要更深度地检测才能辨别,不管如何,期待液体活检证实其有效性后,可用于指导患者精准治疗,减少创伤。


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    基因检测11问


    患者用上靶向药之后,一般较快往往几周就能出现疗效,肿瘤缩小,患者不能仅仅根据某个指标来判断靶向药是否有效,例如血浆肿瘤标志物是否下降,应通过症状、影像学检查、肿瘤标志物等综合判断。


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    有哪些常见的靶点和靶向药?

    做完基因检测,就能知道是否可用靶向药,用什么靶向药,当然基因检测报告可能让很多人看不懂,拿到报告后,我们应该咨询检测公司结果的意义,可用的治疗等信息,再就向医生提供检测报告。

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    抗肿瘤靶向药物与靶点,来源:科普中国


    (1)EGFR基因

    由于EGFR突变是发生率最高的突变,针对它的药物也开发的最多,包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代的阿法替尼、达克替尼;第三代的奥希替尼、艾维替尼、AZD3759等;第四代的EAI045、JBJ-04-125-02等,很多药物上市前都没有正式的名字。第一代药物比较早就上市使用,第二代药物改进了一些药物的性质,使靶向药与靶点EGFR结合的更紧密,但这样也出现一些问题,疗效没有明显提高,副作用倒增加了,目前阿法替尼在鳞癌也有应用。第三代药物是为了应对第一代药物导致的耐药,我们之前介绍过,耐药是肿瘤难治的原因之一,EGFR基因突变的患者在用一代药物治疗后,EGFR基因再次发生突变,最常发生的突变是T790M,在耐药突变占比约50%,奥希替尼能很好地针对这个靶点,也不断有新的疗效好的药物出现,如TAK-788。


    有了靶向药,患者的生存期也明显延长,出现脑转移的患者也出现增加,药物能进入大脑抑制肿瘤生长变得十分重要,但是大脑有一层严密的保护膜,限制绝大多数化学物质的通过,目的是保护大脑,药物科学家费尽努力改善药物进入大脑的能力,三代药物奥希替尼就具有较好的入脑能力,对肺癌脑转移有较好的控制率。


    (2)ALK基因

    针对ALK的靶向药具有很高的缓解率和长生存期,一代的药物克唑替尼,二代药物有色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼,三代药物有劳拉替尼,由于一代药物的耐药以及对脑转移效果较弱,二代和三代药物都有所改进。ROS1 基因与ALK基因有较高同源性,即它们之间基因序列很像,所以ALK的靶向药也可用于。一代药物克唑替尼还有其他靶点的适应症,如c-MET。也有一些新的ALK抑制剂正在研究之中,如恩沙替尼、恩曲替尼等。


    其他药物和靶点就不多描述,这也是目前肺癌研究很热门的领域,更多药物与研究信息,敬请在本站相关栏目学习。


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    靶向药常见的副作用

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    尽管靶向药物对靶点已经具有高度的选择性,但它仍然会造成一定的副作用,原因是部分正常细胞仍然会表达少量靶点如EGFR,因为EGFR名字就叫做表皮生长因子,当皮肤黏膜需要补充、修复时候也会表达增加,正常情况则少量地表达,因此靶向药也会作用于目标之外的细胞,还有一些其他不明确的机制。

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    常见的副作用有皮疹、腹泻、指甲、毛发改变、肝功能异常、间质性肺炎等,副作用出现时间较短,往往治疗后1个月内就会出现,发生率和严重程度往往远轻于化疗,但我们也要引起注意,有些是靶向药较为特殊的副作用,如克唑替尼、奥希替尼可能有心脏的副作用,出现心动过缓、心肌损伤等,若出现任何发热、乏力、水肿等情况,请立即联系医生,评估严重程度后进行医学决策。克唑替尼还可能造成视觉障碍,表现为视力模糊、闪光幻觉、视野漂浮物等,若出现请寻求眼科帮助。


    如何应对靶向治疗的副作用?

    靶向治疗常见的不良反应与注意事项


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    其他靶向药

    另外关于靶向药,还有另一种常应用于肺癌患者的小分子抗血管生成靶向药,如贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼等,它们的作用机制是抑制肿瘤血管生长,限制肿瘤细胞得到的氧气和养分,断其粮草,抑制其生长。


    抗血管药物在肺癌患者也有很多应用:晚期非小细胞癌联合靶向药一线治疗、联合免疫药物一线治疗、一线治疗后的维持治疗、联合化疗二线或三线治疗、三线及以上驱动基因阴性及EGFR阳性复发性晚期非小细胞肺癌。


    最近安罗替尼在小细胞肺癌的后线治疗中也传来好消息,给小细胞肺癌患者带来希望,补充了原本空缺的后线治疗。


    抗血管生成靶向药副作用:血小板下降、高血压、四肢皮肤改变(红肿、溃疡等)、蛋白尿(颜面四肢水肿、疲倦)等,注意识别不良反应,做好护理措施。


    更多关于靶向药的相关信息,如治疗费用、是否纳入医保、赠药活动等,敬请关注网站的药物专题栏目。


    药物专题


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    参考文献 

    [1] Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.N Engl J Med 2009;361:947-957.DOI:10.1056/NEJMoa0810699

    [2] LBA5_PR - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA):Final overall survival analysis. Annals of Oncology, Volume 30, Supplement 5, October 2019

    [3] Razavi, P., Li, B.T., Brown, D.N, et al. High-intensity sequencing reveals the sources of plasma circulating cell-free DNA variants[J]. Nature medicine, 2019.  doi:10.1038/s41591-019-0652-7

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