III 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后不理想，5年生存率只有15%-40%。III期N2患者具有高度异质性；另外，可切除性也没有一个广泛认可的定义，最佳治疗模式一直存在争议。目前，III期N2患者有两种主流的多学科综合治疗方案的选择，放化疗（CRT）（±辅助免疫治疗）以及手术（+新辅助或辅助化疗/新辅助CRT/新辅助免疫）。

目前并没有明确的证据表示在提高生存期上哪种方案更优。这种情况下，病人的意愿显得十分重要，在制定决策的过程中需要考虑病人的体验，比如，治疗的疗效及副作用达到平衡。共同决策是一个复杂的过程，因此病人的决策輔助在这个过程中发挥着重要的作用。在临床实践中，重要的是要认识到这种情况下，病人可以有多种治疗选择。这项工作的目的是确定目前国际上对III期N2期NSCLC的指南如何影响决策。

研究方法

我们查阅了2009后发表于英文及德文的非小细胞肺癌指南以及2019年上半年进行的网络搜索：包括现行有效的指南(美国胸科学院医师(ACCP) 2013，英国胸科协会(BTS) 2010，欧洲医学协会肿瘤(ESMO) 2015/2017，国家健康与护理优化研究所(NICE) 2011/2019，国家综合癌症网络(NCCN) 2018，西班牙社会肿瘤内科(SEOM)，德国S3治疗NSCLC指南，中国，爱尔兰和澳大利亚的指南进行了识别、审查和总结。研究者回顾这些指南，并把纳入的指南总结为决策树，然后通过共识方法学，用决策树来分析这些指南的共识以及歧义。在分析中我们给予这些指南同等的权重，且不评估其方法学的质量。因此，在文章中不会提供证据质量及共识的声明。

III期N2患者的治疗建议简化为3种：1) 根治性手术治疗（+新辅助或辅助化疗/放化疗）(surgical-based)，2）根治性的放化疗（RT-based），3）无偏向性（即在surgical-based或RT-based均为可选策略）。

我们将指南中使用的决策准则统一化。此外，参与临床试验的建议也被排除在此次分析外。

最终使用的决策准则包括：1）可切除性 （潜在可切除或不可切除），2）淋巴结转移的程度（单站，多站以及单区，多区），3）淋巴结的大小（巨块型, 非巨块型）。为了确保可比性，对术语进行了简化。这里的可切除性的准则包括，基于术前影像学检查判断的R0切除的可能性，以及根治性手术所需的身体状况。在BTS和爱尔兰指南中，根据国际肺癌研究协会 (IASLC)在美国癌症联合委员会(AJCC)第七版的淋巴结图谱对淋巴结按区域进行分组，而其他(如ESMO，德国指南)使用的是淋巴结站分组。在本次分析中，纵隔淋巴结的转移程度分为：1）单站，单区 2）多站，单区3）多区。但是这样的划分是有缺陷的，因为仅使用淋巴结站来描述的指南中的淋巴结多站转移可以属于单区，也可以属于多区（比如2组和4组为单区，4组和7组为多区）。另外，根据形态学特征淋巴结可以分为：巨块型, 非巨块型。关于非巨块型有许多不同的描述，其中包括淋巴结直径＜3cm, 易测量，边界清晰无累及支气管和大血管等主要纵隔结构，或者淋巴结体积小。

对III期N2非小细胞肺癌的治疗显然是多模式的。在基于手术入路的多模式治疗中，为了进一步简化比较，新辅助治疗和辅助治疗之间没有区别，因为术前化疗的获益与术后化疗相似，所以两种方法都是合理的。

用客观共识方法对结果决策树进行共识和异议分析。

研究结果

共纳入10个指南进行分析，并总结为如图1的决策树。

表1中总结了各指南中简化决策准则的使用情况。

讨论

纳入的指南中，最常推荐的是RT-based的治疗方式。联合多个决策参量，surgical-based的多学科治疗往往作为另一种选择，在某些情况下会推荐优先选择这种治疗方式。

随着免疫治疗的出现，III期N2患者的治疗也正在发生快速的转变。目前有多项临床研究在开展并收集相关证据。然而，免疫治疗的应用可能会影响到surgical-based和RT-based的治疗方案之间的选择。

可切除的III期N2 NSCLC

定义可切除性对于III期N2患者的治疗决策十分重要。术前评估中，并没有一个明确的标准确定疾病的可切除性。患者是否可以手术，在一定程度上取决于外科医生的个人独立判断，判断是否可以达到R0切除，和外科医生成长不同阶段、不同医院的学科结构组合有关联。

许多情况下，术前诊断的N2疾病可以给予新辅助化疗或放化疗来缩小肿瘤，控制局部病灶。但同时，新辅助治疗也会带来一定的风险，导致纵隔软组织的纤维化，这可能会增加肺门及纵隔淋巴结清扫的难度（靶向、免疫、化疗具有差异）。因此，在考虑使用多学科综合治疗时，团队学科间的紧密合作是十分必要的。

目前已有使用新辅助免疫治疗的报告。Bott et al. 的研究发现接受Nivolumab新辅助治疗的患者主要病理缓解率（MPR）达到45%（9/20），但同时也指出一半以上原本计划接受微创手术的患者因为肺门的炎症以及纤维化要转为开胸手术。另一项研究，Forde et al.报告了接受了Nivolumab新辅助治疗的患者的MPR为45%，其中只有2个患者在影像学上有部分缓解，这可以由免疫细胞侵润来解释，而不是肿瘤本身。为了经一步确定新辅助免疫治疗的作用，目前已有许多III期研究在临床开展。

在许多术前诊断为N2期疾病的病例中，新辅助治疗化疗或CRT的目的是缩小肿瘤大小和/或控制局部疾病。新辅助治疗也有形成纵隔软组织纤维化的风险，可能使后续的肺门和纵隔解剖复杂化。因此，当考虑多模式时，由经验丰富的团队进行紧密的跨学科合作至关重要。

不可切除的III期N2 NSCLC

对于不可切除的肿瘤，推荐选用RT-based的多学科治疗。有RCT证明了根治性CRT联合免疫治疗能给不可切除的III期N2患者带来生存获益。这里的不可切除是由局部肿瘤情况来决定，很可能是可变的。免疫治疗在RT-based和surgical-based的多学科治疗中将会带来怎样的影响，目前尚不清楚。

总的来看，N2疾病中淋巴结体积越大，转移的淋巴结站越多，越趋向于选择RT-based的治疗。但决定是否可手术的淋巴结大小的界限并没有一个共识。从图2可以看出，对于淋巴结是非巨块型尤其是单站转移的N2患者，手术是个较为普遍的选择。对于潜在可切除，且是单站转移，非巨大型淋巴结的N2疾病，有4个指南推荐手术，其余6个指南没有偏向。对于潜在可切除，且是多站，单区转移，非巨大型淋巴结的疾病的治疗选择有较大的争议，其中4个指南推荐手术，2个推荐放疗，4个表示没有偏向。对于潜在可切除，且淋巴结是巨大型的患者，大多推荐RT-based的治疗方式。从上图可以看到推荐surgical-based治疗方案的指南较少，这可能是由于这些指南中没有明确的定义的巨大型淋巴结疾病。

CRT联合手术 (CRS) vs. 根治性CRT vs. 化疗联合手术 (CS)

INT 0139研究对比了N2患者接受根治性CRT，及CRT联合手术治疗的治疗效果。结果表示放化疗联合手术治疗显著提高了PFS （29% vs. 19%， p=0.02），但OS无明显差异（3-year OS 38% vs. 33%）。由于全肺切除较肺叶切除的患者的死亡率更高（22% vs. 1%），如需要进行全肺切除的患者应尽量选择根治性CRT治疗。回顾性分析表示放化疗后行肺叶切除患者的OS较单纯放化疗组患者的OS有延长。但回顾性分析应给予多少权重这个问题有很大争议，因为如果把更不适合放疗的患者排除后，OS也会获得相似的提高。此外，这项研究中，部分进行全肺切除的患者是在较小规模的中心中进行的，这也可能是导致高死亡率的原因。Casiraghi et al.报告了在大规模的中心进行诱导治疗后全肺切除的死亡率较低，但这个结果又与D’AMATO et al.研究的结果不一致。这些因素也进一步确认了多学科讨论的必要性。

PÖTTGEN et al.主导的荟萃分析对比了诱导治疗+手术以及根治性CRT的联合治疗的治疗效果，发现在OS上并没有显著性差异。在2年生存率上，各研究间存在较大的异质性，这是由于各研究中全肺切除比例不同。然而，ESPATUE研究没有观察到全肺切除术后的高死亡率。手术患者虽然在围术期的死亡率较放疗高，但更有长期生存的优势，这让手术和放疗两种模式之间的利弊权衡和选择变得更复杂。

MCELNAY et al.主导的荟萃分析对比了三种治疗的联合CRT+手术以及根治性CRT的治疗效果。这项分析结合了INT 0139以及SORENSEN et al.的研究数据，对比了诱导化疗+放疗以及诱导化疗+手术+放疗。两个研究的权重相等，手术组的总HR是0.88（CI 0.75-1.01; p=0.068），各项研究间没有异质性(I2=0%, p=0.976)。三种治疗的联合对比两种治疗的联合有提高生存率的趋势。

2019 NICE指南确定了潜在可切除的III期N2 NSCLC的最佳治疗方案。他们对比了CRS（放化疗+手术），CRT（同步放化疗）以及CS（新辅助化疗+手术）三种治疗方案。在荟萃分析中第4，5年的生存率在统计学上没有显著差异，但CRS显示更高生存率的趋势。CRS较CRT/CS有4.5个月的PFS的提升，且更少的3级以上不良反应的发生率。NICE指南也进行了成本-效果建模，CRS比CRT/CS更加经济有效。NICE（2019）是第一个明确推荐可切除的III期N2患者进行诱导CRT联合手术治疗的指南。这种治疗模式需要小心地实施，并且有一个完善的方案，且在大规模的中心进行，密切观察治疗的结果。

本次分析的限制性

尽管证明诱导化疗联合手术或放疗在OS上并没有显著差异，但对于淋巴结有2站转移且直径均小于3cm的N2患者，化疗inese, BTS, NICE指南仍然推荐手术切除，其中，BTS指南的建议仅限于单区的淋巴结转移。Irish指南则推荐非巨块型，单区的N2患者进行手术切除。由于简化的关系，NICE指南的决策准则只有可切除性（见表1），因此根据NICE指南所有潜在可切除的肿瘤都推荐手术，所有不可切除的肿瘤都采用放疗。我们也意识到由于没有对纵隔淋巴结状态进行更详细的描述，对指南之间比较的理解具有一定的限制性。描述纵隔淋巴结转移程度所使用的标准无法区别单区与单站淋巴结转移。这也正是为什么中国的指南为多站单区转移的患者推荐进行手术，多站多区转移的患者推荐进行放疗。中国的指南将两组增大但不融合的淋巴结作为一个界限。在本次分析中，我们把这种情况归类为多站单区转移。另外，澳洲的指南也被简化了。

尽管一些简化处理是值得质疑的，但由于研究成员中纳入了两个胸外科和两个放疗科医生，作者认为研究者专业的偏倚不会对结果造成大的影响。

指南之间存在大的差异有很多原因，其中包括指南制定的方法学不同，区域的传统，决策准则的定义不完整，以及指南的发表时间的不同（2009-2019），指南中纳入分析的研究不同。

指南的证据基础也有许多局限性。有许多重要的研究是在进行常规PET， CT， EBUS等进行分期以及外科及放疗技术进步前的时代开展的，这些研究都不纳入。一些研究如ESPATUE的研究群体具有较高的异质性（e.g. 1/3的患者是T4 N0/1），这会进一步导致N2疾病治疗的结论的偏差。

大多数指南都提到没有哪种治疗方案最优，因此存在多种治疗的选择。另外，可切除性的定义仍然不清楚。有随机对照研究，荟萃分析，以及指南组网状荟萃分析（NICE）表示对于可切除的患者，CRS较CRT有更好的PFS。一些荟萃分析的数据也提示CRS有更好的OS，回顾性分析数据显示行肺叶切除的CRS治疗有显著的OS的提高。所有的这些信息的背后都有一系列的问题以及争议。此外，如何解读CRT联合免疫时代的数据。对于可切除的III期N2 NSCLC的最佳治疗的证据仍然不清楚。

结论

• 可切除的III期N2非小细胞肺癌的最佳治疗策略仍然存在巨大的争议。

• 多数指南将surgical-based治疗作为一种治疗的选择，推荐有转移的纵隔淋巴结且较小的患者选择。

• 对于更晚期的患者（e.g. 转移淋巴结更大，更多），多数的指南推荐RT-based的多学科治疗。

• 在不可切除的患者中，CRT联合免疫治疗证明有显著的生存获益；

  在可切除的患者中，免疫治疗的作用仍需要临床试验进一步确认。

• 当surgical-based和RT-based的治疗方式都可选时，患者的意愿在决策中起到主导作用。

  
  

• 肿瘤内科、外科、放疗技术都在进步，3期肺癌治疗格局在重组。

Reference

Putora PM, Leskow P, McDonald F, et al. International guidelines on stage III N2 nonsmall cell lung cancer: surgery or radiotherapy?. ERJ Open Res 2020; 6: 00159-2019 [https://doi.org/10.1183/23120541.00159-2019].