随着EGFR-TKIs药物相继上市，包括第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达可替尼）、第三代（奥希替尼），在2019年第三版NCCN指南中，对于晚期EGFR突变阳性的NSCLC的一线治疗，奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼均1类推荐。面对多种EGFR-TKIs药物，临床如何决策用药呢？

〔第一步〕临床基因检测找靶点：在NSCLC患者中，大约50%的亚裔、11%~16%西方人存在EGFR突变阳性。EGFR基因中18-21外显子为突变高发区域，19外显子的缺失（19del）和21外显子的点突变（L858R）约占90%。

〔第二步〕临床决策用药。一线治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者，大致存在两种途径：⑴保守策略：一线治疗先用一代/二代EGFR-TKIs，耐药后基因检测T790M状态，若阳性则换奥希替尼二线治疗；⑵激进策略：一线治疗直接使用奥希替尼。

㈠保守策略：晚期EGFR突变阳性合并T790M阴性的NSCLC患者，一线治疗采用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等。在Ⅲ期随机临床研究AURA3中，一/二代TKIs药物一线治疗耐药后T790M突变阳性的患者，二线使用奥希替尼VS顺铂/培美曲赛，mPFS（10.1个月 vs 4.4个月）、ORR（71% vs 31%）、3级以上不良事件发生率（23% vs 47%），因此奥希替尼会作为一/二代EGFR-TKIs治疗失败后的T790M突变阳性患者首选。

㈡激进策略：针对晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者一线治疗，Ⅲ期随机FLAURA研究显示，奥希替尼VS标准一/二代EGFR-TKI中mPFS（18.9个月 vs 10.2个月），3级以上不良事件发生率（34% vs 45%）,同时，奥希替尼在脑转移患者中的mPFS（15.2个月 vs 9.6个月）。

晚期EGFR突变阳性的NSCLC两种治疗策略分析：①吉非替尼有大量生存数据可以支撑其在一线治疗的地位，即使在一线治疗耐药后还有很多后续的选择余地；②在一/二代TKIs药物一线治疗后产生T790M耐药比例约50%，因此能用奥希替尼的患者为50%；③奥希替尼在一线治疗的数据确实还很少，但是其低毒性、较高的血脑屏障通过性是不可忽略的。

〔第三步〕多次耐药再挑战。

㈠CTONG1304研究：吉非替尼再挑战

研究过程：EGFR19del/21L858R突变晚期NSCLC患者一线吉非替尼耐药，二线化疗进展，三线再挑战吉非替尼。

结果显示：①吉非替尼三线再挑战的ORR为4.7%，DCR为69.8%，中位PFS为4.4个月，中位OS为10.3个月。②基线19del/L858R与T790M共突变的患者占25.6%，经过三线使用吉非替尼治疗，T790M阳性患者从基线的25.6%提高到PD/PD前的53.5%。③有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到了29.7个月。④T790M阴性患者的疗效更好：T790M阴性患者VST790M阳性患者DCR(78.1% vs 45.5%)、PFS（4.7m vs 2.0m）、中位OS（15.2m vs 7.7m）。⑤EGFR突变丰度越低，疗效越好：患者基线的EGFR19del/L858R突变丰度与PFS、OS都呈现负相关。⑥TKI再挑战安全性良好。

因此：EGFR突变患者一线吉非替尼及二线化疗有效后，疾病进展时再挑战吉非替尼仍然可以取得一定疗效，成功挽救了这些缺乏有效治疗方案的后线患者。

㈡奥希替尼耐药后再挑战

研究过程：EGFR-L858R突变阳性患者，一线治疗采用厄洛替尼，进展出现伴T790M突变；二线治疗采用奥希替尼，疾病进展；三线治疗采用化疗，疾病进展T790M由阴转阳；四线治疗采用奥希替尼再挑战，治疗4周和8周后CT下都达到PR，病情稳定控制。

因此：靶向药物再挑战是临床灵活用药的体现，TKI再挑战用药方式多变，如何选择合适人群及判断肿瘤对TKI复敏是其中的用药关键。

随着靶向药物的不断推广上市，对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者治疗策略方式是多变的，更需要临床医生的准确决策和精准用药，这样才能給更多患者带来曙光！

参考来源：

https://mp.weixin.qq.com/s/ChQeWwRp3l3iN3TNNBY3YQ;

https://mp.weixin.qq.com/s/bq2MJyENelv-dhoBGmpiZw