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    肺神经内分泌肿瘤:病理学

    2018-11-27

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    作者:LAMP

    肺神经内分泌肿瘤(pulmonary neuroendocrine tumors)是具有形态学、免疫组织化学、超微结构和分子病理等特征的一组肿瘤,包括类癌、不典型类癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌4个肿瘤亚型和特发性弥散性神经内分泌细胞增生(一种癌前病变),肺神经内分泌肿瘤占所有肺肿瘤的15%~20%。

    2015版WHO肺肿瘤分类除了将大细胞神经内分泌癌从原来的大细胞癌亚型归入神经内分泌肿瘤亚型以外,各类型的诊断标准与1999版、2004版的国际分类没有大的变化。

    肺神经内分泌肿瘤与胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm)不尽相同,肺神经内分泌肿瘤在肿瘤命名原则、临床特征、生物学行为、诊断标准及临床分期、治疗等诸多方面有其独特之处。

    组织学分类

    肺神经内分泌肿瘤的4个肿瘤类型中,小细胞癌(small cell lung carcinoma)与大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma)属于高级别肿瘤,典型类癌(typical carcinoid)与不典型类癌(atypical carcinoid)属于低-中级别肿瘤。4种肿瘤类型的诊断和分类标准是在具有神经内分泌肿瘤形态前提下,结合肿瘤坏死及核分裂指数(核分裂象数/2 mm2),并且经过免疫组织化学相关标志物辅助证实。需要注意的是根据显微镜目镜的不同型号,2 mm2可能对应着不同的高倍视野的数量。

    1. 1.典型类癌

    2. 2.不典型类癌

    3. 3.小细胞肺癌

    4. 4.大细胞神经内分泌癌

    免疫组织化学

    神经内分泌标志物表达随着肿瘤分化程度有所不同,分化好表达强,反之表达弱或不表达。目前所有神经内分泌抗原都可以通过免疫组织化学方法进行检测,还没有一种标志物可以单独有效判断神经内分泌分化,应采用一组抗体综合进行结果评价。推荐使用于诊断肺神经内分泌肿瘤免疫组织化学标志物组合为突触素、嗜铬粒素、CD56、甲状腺转录因子1(TTF1)、Ki-67,其中前3种属于神经内分泌标志物。

    1. 神经内分泌标志物

    突触素是一种位于突触前泡中的跨膜糖蛋白,属于特异性较强的神经内分泌标志物。

    嗜铬粒素是位于神经内分泌颗粒中的一组酸性糖蛋白,包括嗜铬粒素A、B、C 3个家族成员,其中嗜铬粒素A(CgA)含量最为丰富,也最常用于免疫组织化学检测。

    CD56是一种神经细胞黏附分子膜蛋白(neural cell adhesion molecule, Leu19),广泛分布于神经细胞、神经内分泌细胞和伴有相关分化的肿瘤中,是最为敏感但缺乏特异性的神经内分泌标志物。在分化差的肺神经内分泌肿瘤中,当其他神经内分泌标志物不表达时,CD56是较为有效的辅助诊断指标。

    在不同分化程度的肺神经内分泌肿瘤中表达率各不相同,有统计显示在类癌(包括典型类癌和不典型类癌)、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌中突触素表达率分别为91%、54%、87%;CgA的表达率分别为93%、37%、69%;CD56的表达率分别为76%、97%、92%,而在肺的非神经内分泌肿瘤中包括腺癌、鳞状细胞癌以及大细胞癌中,这些标志物表达率一般均低于10%。可见CD56对于高级别肺神经内分泌肿瘤有较高的表达率,突触素和CgA在类癌类型肿瘤中是较好的标志物。

    2.TTF1

    TTF1在肺神经内分泌肿瘤的表达情况大致为:典型类癌和不典型类癌35%,大细胞神经内分泌癌50%,小细胞癌85%~90%。

    TTF1主要表达在分化差或高级别神经内分泌癌,包括诸如泌尿生殖系统、乳腺及消化系统、前列腺等肺外器官高级别神经内分泌癌。

    3.增殖活性标志物

    Ki-67蛋白在细胞增殖周期调控方面起着关键作用,尤其高表达于G2期和M期。Ki-67抗体有多个商业化克隆,包括单克隆和多克隆,目前市场上应用最为广泛的为单克隆MIB-1。

    在神经内分泌肿瘤方面,用于消化道研究报道较多,并于2010年WHO消化道神经内分泌肿瘤分类中用于分级诊断指标之一。Ki-67用于肺神经内分泌肿瘤研究也有不少报道,Pelosi等对多达25篇肺神经内分泌肿瘤Ki-67研究报道荟萃分析,发现不同类型肺神经内分泌肿瘤之间Ki-67指数有重叠;Ki-67与核分裂指数有相关性,但又不完全平行;由于不同部位神经内分泌肿瘤生物学行为也不尽相同,目前尚不能用其他系统分级标准来诊断肺神经内分泌肿瘤。手术切除标本应选择热点区进行Ki-67计数,范围是3个2 mm2热点区,活检标本则要计数全部肿瘤细胞。

    4.其他标志物

    神经元特异性烯醇化酶(NSE)缺乏特异性,临床病理诊断并不主张使用。

    S-100蛋白不属于神经内分泌抗原,可以标记分化好的肺神经内分泌肿瘤细胞巢周围的支持细胞成分,也不作为常规推荐诊断肺神经内分泌肿瘤的抗体种类。

    有文献报道,CD117在小细胞癌表达率较高,但也有文献报道仅占40%左右小细胞癌表达,更有报道CD117亦表达于非小细胞肺癌中,因此目前国内外对此并无强烈推荐。

    诊断注意事项

    依据标本来源不同,诊断的层次和要求亦不同。

    (1)细胞学标本及小标本诊断:

    细胞学标本可以诊断小细胞癌、类癌(不能区分典型类癌与不典型类癌),而对于大细胞神经内分泌癌,也只能诊断为非小细胞癌。同样在活检小标本中一般也难以区分典型类癌与不典型类癌,除非见到点状或小灶状坏死,但在小标本中区分二者并无意义,因这2种类型肿瘤均以手术切除为首选治疗方式,除非患者出现肿瘤转移。小细胞癌在活检标本中诊断相对较为容易,典型形态常伴有挤压,免疫组织化学进一步证实则可明确诊断。

    值得注意的是,当活检标本中瘤细胞较少且伴挤压,核型观察不满意或无法计数核分裂象时,Ki-67阳性指数对区分不典型类癌、典型类癌与小细胞癌有重要参考价值,前提是免疫组织化学证实为肺神经内分泌肿瘤。小细胞癌Ki-67阳性指数一般大于50%,常常为80%以上,而不典型类癌的Ki-67阳性指数一般小于20%,典型类癌则更低,一般低于5%。

    在活检标本中诊断大细胞神经内分泌癌比较困难,由于组织有限,形态观察不充分,不要求准确诊断该类型。如果小标本组织量足够,形态学提示有器官样结构,免疫组织化学结果显示有神经内分泌分化特征,应诊断非小细胞癌,可能为大细胞神经内分泌癌。而只有形态学特点、免疫表型不支持时,应诊断非小细胞癌,可疑大细胞神经内分泌癌,但免疫组织化学染色未予以支持。

    活检标本诊断复合型小细胞癌需仔细观察,并应结合免疫组织化学染色定位细胞群体,仍可做出诊断。不要求在小标本组织中诊断复合型大细胞神经内分泌癌。

    (2)手术标本:

    典型类癌、不典型类癌的诊断在手术切除大标本中,因形态学及免疫组织化学特点比较明确,诊断较为容易。

    当形态学为典型小细胞癌或大细胞神经内分泌癌时,有一项神经内分泌标志物(CD56、突触素、CgA)>10%肿瘤细胞阳性即可诊断。约10%左右的小细胞癌由于肿瘤分化差可以不表达神经内分泌免疫表型,在除外其他小细胞类型肿瘤前提下,TTF1弥漫阳性和/或细胞角蛋白核旁点状阳性也有助于诊断。

    由于肺外器官来源的高级别神经内分泌癌也会表达TTF1,故不能依据肺腺癌诊断原则,将TTF1阳性的小细胞癌一概判断为肺来源。对于无神经内分泌分化形态学特征的非小细胞肺癌,不推荐进行神经内分泌标志物免疫组织化学染色,即使染色后有相关阳性表达,并不影响非小细胞肺癌的诊断,可诊断为腺癌或鳞状细胞癌等,伴有神经内分泌分化。目前研究数据显示这种非小细胞肺癌伴有神经内分泌分化可能对预后及治疗无临床指导意义。

    图1. 肺原发神经内分泌肿瘤(NET)诊断流程

    [LAMP]肺肿瘤组织学分类:6. 肺原发神经内分泌肿瘤(NET)

    #名词的变迁历史

    肺神经内分泌肿瘤首次被报道于1926年,由Barnard描述为"纵隔燕麦样肉瘤",实为肺"燕麦细胞癌"。

    1937年,Hamperl发现所谓"支气管腺瘤"与已经报道的胃肠类癌相似,故此同样命名为"类癌",并将此两类肿瘤列入1967年首版WHO肺癌分类中。

    小细胞癌从最初的淋巴细胞样(燕麦细胞型)、多角型或梭型、其他型(包含非小细胞癌成分)3个亚型到1982年WHO版的燕麦细胞型、中间型、复合型,直到1999版分类仅保留小细胞癌和复合型亚型,并延续至今。

    1990年代逐步完善肺神经内分泌肿瘤种类名称,即:类癌(典型类癌、不典型类癌)、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌。

    【参考文献】

    肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组  中华病理学杂志, 2017,46(01): 9-13.

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