2018-07-06
【题目】[CheckMate 227]nivolumab联合低剂量ipilimumab或nivolumab联合化疗或单纯化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌
【背景】
【方案】
(第1b部分)既往没有接受过系统治疗、PD-L1<1%、没有已知的EGFR/ALK敏感突变的IV期或复发的NSCLC患者(n=550)按1:1:1比例随机分配至nivo+ipi、nivo+化疗或单纯化疗组。患者接受2年治疗或直至疾病进展或毒性不可耐受。探索性次要研究终点为PD-L1<1%人群中nivo+化疗对比单纯化疗的无进展生存期(PFS)。PFS是该研究第 1b部分nivolumab联合化疗的次要研究终点。
CheckMate-227是一项开放性III期临床研究,评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(包括鳞癌和非鳞癌患者)一线治疗的疗效和安全性。
该研究共分为下列3个部分:
1a部分:在PD-L1表达的肿瘤患者中,评估与化疗相比,nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效;
1b部分:在不表达PD-L1的肿瘤患者中,评估与化疗相比,nivolumab联合低剂量ipilimumab,以及nivolumab联合化疗的疗效;
第2部分:在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷(TMB)状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。
研究第一部分在评估nivolumab联合低剂量ipilimumab(与化疗比较)时共有两个主要终点:一个是PD-L1表达的肿瘤患者的总生存(OS,在1a部分评估),另一个主要终点是高肿瘤突变负荷(TMB ≥10个突变/Mb,无论PD-L1表达状态如何)患者的无进展生存期(PFS,在1a和1b部分评估)。
在本研究的1b部分,患者按照1:1:1随机分为三组:nivolumab(3mg/kg每两周给药)联合低剂量ipilimumab(1 mg/kg,每6周给药)组(n=187);nivolumab (360mg每三周给药)联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗,加nivolumab单药维持治疗组(n=177);基于组织学类型选择的含铂双药化疗组(每3周,总共不超过4个周期,n=186)。在研究中使用经过验证的FoundationOneCDx检测TMB。
第2部分的主要研究终点是OS。
【资料和方法】
【结果】
在PD-L1<1%患者中,与化疗(n=186)相比,nivolumab联合化疗(n=177)能够延长无进展生存期(PFS)(5.6个月 vs 4.7个月)(HR0.74; 95% CI: 0.58 - 0.94)。两组患者的1年PFS率分别为26%和14%。各亚组也均观察到PFS的获益,尤其在以组织学分层的亚组分析中。相比鳞癌患者(HR=0.92),非鳞NSCLC患者获益更多(HR=0.68)。
在对高肿瘤突变负荷(TMB≥10个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时,nivolumab联合低剂量ipilimumab组(n=38)的一年PFS率为45%,nivolumab联合化疗组(n=43)为27%,化疗组(n=48)为8%。nivo+化疗相比单纯化疗增加PFS获益(6.2个月 vs 5.3个月),nivo+ipi组的PFS最长(7.7个月)。对于TMB≥10 个突变/Mb的患者,两种免疫治疗药物联合的疗效优于单纯化疗。nivolumab联合ipilimumab对于TMB高的患者疗效最佳,其疗效优于nivolumab联合化疗和传统化疗。在低肿瘤突变负荷(TMB<10 个突变/Mb)且PD-L1<1%的患者中,nivolumab联合低剂量ipilimumab组(n=52)和nivolumab联合化疗组(n=54)的一年PFS率均为18%,化疗组(n=59)为16%,免疫治疗无优势。nivo+化疗和化疗组的PFS均为4.7个月,nivo+ipi组仅为3.1个月。
从症状恶化时间上看,与化疗相比,IO联合IO治疗显著延迟患者症状恶化时间(NR vs 6.3个月);同时,IO联合IO治疗在早期能够持久改善患者的症状和减轻症状负荷。
相比nivo+化疗组,nivo+ipi组的3~4度不良反应更少。nivo+化疗组和单纯化疗组分别有13%和14%的患者因任何相关不良事件导致治疗终止。与nivo+ipi组(n=25)和单纯化疗组(n=35)相比,nivo+化疗组(n=52)的患者出现更多3~4度不良反应。
接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者,有25%出现了3~4级治疗相关不良事件(TRAEs),nivolumab联合化疗组为52%,化疗组为35%。nivolumab联合低剂量ipilimumab组最常见的3~4级TRAEs为:肝损害(8%),胃肠道反应(3%),内分泌紊乱(3%),皮肤问题(3%),腹泻(2%),贫血(2%),疲劳(1%),乏力(1%)和恶心(1%)。nivolumab联合化疗组最常见的3-4级TRAEs为:贫血(17%),中性粒细胞减少(12%),白细胞计数减少(10%),疲劳(5%),肝损害(3%),食欲下降(2%),恶心(2%),胃肠道反应(2%),腹泻(1%),皮肤问题(1%)和内分泌紊乱(0.6%)。
【结论】
高肿瘤突变负荷(TMB)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,无论PD-L1 表达水平如何,一线Nivolumab 联合Ipilimumab 较单纯化疗均有显著无进展生存期(PFS)获益及客观缓解率(ORR)优势,TMB 可作为新型免疫疗法优势人群筛选标志物。
【评论】
这项研究发现,相比鳞癌患者,非鳞NSCLC组织学类型的获益患者更多,或获益程度最大。
本试验进一步验证了Nivolumab联合Ipilimumab 治疗NSCLC 的获益,及TMB 作为获益人群筛选生物标志物的作用。TMB 反映了肿瘤细胞所携带的体细胞突变总数,高TMB 的肿瘤细胞一般具有较高的新抗原水平,被认为可帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T 细胞的活化增生和抗肿瘤效应。TMB 可帮助预测患者对免疫疗法的反应,CheckMate - 568 研究显示高TMB 患者的ORR 较高。研究者表示,这一能改变临床实践的研究奠定了高TMB 的NSCLC 患者中Nivolumab 联合Ipilimumab 一线治疗的地位,同时证实TMB 是初治晚期NSCLC 患者应用双免疫联合治疗的重要的可靠的独立生物标志物,初诊患者应接受TMB 检测。
【相似研究】
【存在的问题】
【编撰】广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP
【参考文献】
1. N Engl J Med.2018 年4 月16 在线版 doi: 10.1056/NEJMoa1801946; 2018 年AACR 大会. 摘要号CT077
2. Borghaei H, et al. Abstract 9001. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2018; Chicago.
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Huang
2019-12-16 08:24顶0