肿瘤的血管生成：影响血管生成的因素

2017-10-04

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作者: 健康全记录

影响血管生成的因素

1. 低氧诱导因子
2. 促血管生成因子
3. 抑血管生成因子
4. 细胞外基质
5. 细胞

1. 低氧诱导因子HIF-1 (Hypoxia-inducible factor 1)
● HIF-1是介导低氧对血管新生调节的转录因子。常氧状态时表达水平很低，低氧时表达上调；
● HIF-1能直接促进肿瘤细胞产生各种促血管生成因子、细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶等，后者作用于邻近组织的血管内皮细胞，诱导血管内皮细胞的增殖、迁移和成熟。

2. 促血管生成因子---VEGF

最强的促血管生成因子：
● 可由肿瘤细胞分泌，缺氧和肿瘤的微环境是VEGF分泌的主要调节因素；
● VEGF增多时，可刺激内皮细胞中的受体表达上调，使VEGF的效应达到最大。

其它促血管生成因子：
●  成纤维细胞生长因子（FGF）：促进细胞增殖、黏附，抑制细胞凋亡；
●  胰岛素样生长因子（IGF）：IGF-1可刺激VEGF的产生，还可以促进血管内皮细胞的迁移和管状结构的形成；
●  胎盘生长因子（PLGF）：促进内皮细胞增殖，增强 VEGF促分裂和增加通透性的作用。
●  血管生成素(angiopoietin)：维持内皮细胞与周细胞间的相互作用；

3. 抑血管生成因子
正向效应必须由负向调节因子所平衡，因此抑制血管生成因子具有重要的生理意义。
如：伤口愈合过程中，损伤位点的血管生长在血管密度足以维持正常组织生理活动的时候停止。这样的作用通过多方面实现：
● 抑制转录因子HIF-1
● 胞外基质的组分，如：

凝血酶-1(Tsp-1)
血管抑素（Angiostatin）：切割纤维蛋白溶酶原产生的38kD片段，抑制内皮细胞增殖，上调内皮细胞E-选择素的表达，从而抑制细胞的迁移；
内皮抑素（Endostantin）：切割XVIII型胶原产生20kD片段，抑制内皮细胞增殖，在动物实验中，能抑制转移瘤的生长，使原发性肿瘤消退。

4. 细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)

●  位于细胞外所有固相蛋白质的总称,主要有胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖和弹性蛋白等。
●  担负着支持、营养细胞、提供生存外环境的作用。
●  可结合多种生长因子，当肿瘤细胞分泌蛋白酶或基质金属蛋白酶，分解基质使生长因子释放，发挥促血管生成作用。

5. 影响肿瘤血管生成的细胞
●  肿瘤细胞
●  血管内皮细胞
●  血小板
●  巨噬细胞
●  间质细胞

肿瘤细胞

●  决定肿瘤血管生成的首要细胞
●  肿瘤细胞的无限增殖导致缺血缺氧环境，是启动、促进血管生成的根本原因；
●  肿瘤的恶性程度越高，产生促血管生成因子的能力越强，肿瘤血管化速度越快，肿瘤的生长和转移也越强。

血管内皮细胞

● 血管内皮细胞是肿瘤血管生成过程中最重要的效应细胞。正常情况下血管内皮细胞处于静息状态，具很低的增殖率；
● 在肿瘤血管生成过程中，内皮细胞被活化，在形态、表型和功能上与正常的血管内皮细胞有明显差异。

血小板

● 肿瘤内皮细胞表面具有大量的窗孔结构，从血管内易漏出纤维蛋白，可沉积在肿瘤细胞表面，提供血小板结合的场所。
● 血小板的颗粒中含有各种促血管生成因子，包括血管内皮细胞生长因子（VEGF），转化因子（TGF-β）等。

巨噬细胞

活化的巨噬细胞可以释放：
●  基质金属蛋白酶和多种蛋白酶，降解细胞外基质，有利于内皮细胞的迁移；
●  IL-8、 TGF-β、bFGF等细胞因子，促血管形成；
●  多种血管活性物质，如血管通透因子。

间质细胞