作者： 肺癌前沿 

由西班牙Vall d‘Hebron肿瘤研究所（VHIO）、法国Gustave Roussy研究所、美国MD Anderson癌症中心和美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）Moores癌症中心的科学家们领衔的基于病人基因组与转录组测序图谱进行匹配治疗的WINTHER计划。该结果于2019年5月发表于nature medicine（IF=30.6）WINTHER试验在研究由DNA测序信息衍生的肿瘤分子靶标之外，还探究了由RNA测序所产生的转录组变异信息对癌症精准治疗的可利用度，试图为缺乏DNA分子靶标的患者寻找基于基因异常表达的治疗依据。Genomic and transcriptomic profiling expands precision cancer medicine: the WINTHER trial.  Nature medicine 25(5):1-8 · May 2019 

精准医学专注于DNA异常变异（插入缺失，点突变，融合，扩增，跳跃剪切突变等），但并非所有肿瘤都有可靶向的基因组改变。WINTHER试验（NCT01856296）基于新的活组织检查衍生的DNA高通量测序 （NGS臂A; 236基因组）或RNA表达 （臂B;将肿瘤与正常比较）导航患者进行治疗。临床管理委员会（来自五个国家的研究人员）推荐治疗方法，优先考虑基因组匹配; 医生据此作出治疗推荐。

研究终点的设计基于 von hoff model，将病人作为自己的对照，比较PFS2（根据 WINTHER-DNA/RNA profiling推荐的治疗） vs 既往治疗的PFS1的比值。

根据接受的不同药物治疗，每位患者在事后计算匹配分数：对于DNA，匹配的改变数除以总改变数; 对于RNA，表达匹配的药物排名。

自2013年 4月，到2015年12月，共有303名患者签署知情同意，107名患者并进行治疗; （35％; A组69和B组38）可评估。之前治疗的中位数为3。最常见的诊断是结肠癌（N=34），头颈部肿瘤（N=21）和肺癌（N=21）。107例患者中，病情稳定，部分或完全缓解率≥6个月为26.2％（A组：23.2％; B组：31.6％（P = 0.37））。

WINTHER患者根据DNA测序或RNA表达检测接受治疗的PFS2与之前治疗PFS1比值> 1.5的患者比例为22.4％，研究并未达到预设终点。但需要充分考虑到药物可及性的限制。

既往接受治疗的线数越少，较好的PS评分和较高的MS与较长的无进展生存期相关（均P <0.05，多变量）。我们的研究表明，基因组和转录组学分析既有助于改善治疗建议和患者预后，又可扩展个性化癌症治疗。

由来自法国（古斯塔夫肿瘤研究所），西班牙（VHIO）,以色列，和美国的研究所组成临床管理委员会，定期进行电话会议，就患者的分子病理检测和RNA测序结果进行分析，并就 已获批或其他适应症药物及临床试验做出推荐，基于当时的知识（2013年），该委员会将优先就DNA基因变异做出推荐，当驱动基因靶向药物的选择不可及时，参考RNA测序信息趉治疗推荐。

为了将RNA检测信息转化为医生的治疗决策，基于三个支柱开发了一种新的策略和算法：

（1）肿瘤组织和正常组织双活检，在肿瘤与匹配的正常器官组织中进行基因表达差异和microRNA谱评估，以便过滤个体之间的大多数遗传变异性（扩展数据图6）;

  （2）包括标准治疗和研究药物信息的知识数据库;

（3）一种创新的算法，可以将患者的RNA信息与知识数据库联系起来（参见方法），并为每位患者提供一份排名的药物清单。

MS ：arm A genomics, 即可及的靶向药物/检测到的可靶向变异。比如 患者1 检测到BRAF V600E 和ERBB2扩增并且接受BRAF抑制剂维莫非尼治疗,MS即为1/2=0.5. 如患者2 检测到 BRAF V600E, ERBB2 扩增, TP53 突变, MET 扩增 and PIK3CA H1047R 突变 ，并且接受 ERBB2单克隆抗体曲妥珠单抗治疗和维莫非尼治疗，则MS 为2/5=0.4.

MS: arm B 转录水平( 肿瘤组织 vs 正常组织）WINTHER score 的倒数，即 如研究者选择药物 排序为1，MS 为1，排序为3，则MS 为0.3，如选择两种药物，排序分别为 4和5，则MS 为 0.25+0.2=0.45.

一些因素与更长的PFS 与OS 独立相关，比如PS分数，更少的既往治疗线数（提示精准治疗的干预可能需要更早的介入而不是等到患者尝试了所有的可能性以后？），更高的MS。

在PS 0分的病人中，更高的MS 带来更长的PFS（6.1m VS 1.8m，P=0.0002）；和中位OS（25.8m vs 4.5m, P＜0.0001）。

2017年4月25日，EC European commission 批准 tagrisso用于T790mNSCLC二线.

尽管该研究还存在许多限制，以及与在多个机构中实施精确医学试验相关的其他挑战，WINTHER试验为临床试验设计的创新做出了一些有趣的贡献。

WIN联合体试验是一项国际精准医学研究，涉及来自五个国家中心的研究人员，他们的药物和临床试验可及性和法规限制不同，但成功地将基因组或转录组学分析结果应用到改变35％的难治性癌症患者的治疗策略。

WINTHER试验在决策过程中整合了新一代基因组和转录组学工具（基于NGS的大型测试和基于WINTHER RNA的算法），解读这些结果需要医生不断更新迭代的知识。

该试验的其中一项成功因素每周CMC电话会议，来自北美，欧洲和中东参与中心的主要研究人员讨论了门户网站上可用的生物学结果和治疗方案（类似于全球’ molecular tumor board）。转录组学（比较肿瘤与正常组织）显着增加了可以施用匹配疗法的患者的百分比。

患者退出的最常见原因包括难以进行活检或组织质量不佳以及早期恶化或死亡。

对于上述挑战，WINTHER的常规电话会议提高了处理肿瘤和正常组织活检的知识，优化了DNA和RNA提取的组织学准备，确定了该过程中的关键失败点，并找到了在临床实施转录组学的适当解决方案。

后一种挑战 - 患者恶化 – 这是在其他研究中也普遍存在的现象，研究者或学界倾向于将试验性药物或治疗策略应用于更晚期的病人，但这本身可能就增加了失败的风险。根据目前WINTHER研究的结果，未来的研究应考虑整合基因组和转录组学数据，对实验对象进行更早的干预。，正如我们最近启动的SPRING试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03386929）中所做的那样，招募NSCLC一线患者，进行3药联合方案的探索。

由 法国，美国，西班牙，卢森堡，和以色列研究者共同发起 一项地标性NSCLC三药联合临床研究，SPRING 01 Survival Prolongation by Rationale Innovative Genomics , proof of concept研究将首次探索 avelumab联合axitinib联合CDK4/6抑制剂用于治疗转移性NSCLC一线的安全性和有效性，同时探索基于 SIMS( simplified interventional mapping system) 算法用以指导临床研究的可行性。