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待解决的问题 ：广谱抗生素（ATB）是否影响免疫检查点抑制剂的疗效？

发现：在这一项纳入196例接受IO治疗的实体瘤患者的观察性研究中，发现，在IO 治疗开始前30天内进行广谱抗生素治疗，OS预后更差（比30天内未接受ATB治疗，及在IO 开始后接受ATB治疗), 更容易出现疾病进展/耐药等不良结局

临床提示意义：广谱抗生素的使用 的确会导致IO 减效，并且与肿瘤原发部位无关（多瘤种普遍现象），未来需要就其机制进行进一步的探索

Pinato DJ et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol 2019 Sep 12

广谱抗生素（ATB）可能引起肠道菌群失调，而菌群失调又可以影响免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。2019年9 月 12 日，JAMA Oncol 发表一项多中心前瞻性观察性研究，以评估了抗生素（IO治疗前pATB或者IO 治疗期间cATB）的使用是否影响IO的疗效（OS 和 疾病缓解率作为评价终点）。研究详情 为评估 cATB 或 pATB 治疗对于 ICI 的 OS 和反应影响行 196 名接受 ICI 治疗的癌症患者的前瞻性多中心队列研究。这些患者在日常的诊疗活动中接受治疗（从2015年1月1日到2018年4月1日）而非临床研究环境中。结果 ：pATB（HR 7.4；P＜0.001），而不是 cATB（HR 0.9；P = 0.76）和更差的 OS 相关（有或无 pATB，2 月 vs 26 月），和原发疾病对 ICI 治疗难治的更高可能性相关（81% vs 44%；P＜0.001）。接受 pATB 的患者 OS 显著劣于不接受 pATB 的患者，无论是 NSCLC（2.5 月 vs 26 月；P＜0.001），黑色素瘤（3.9 月 vs 14 月；P＜0.001），以及其他类型肿瘤（1.1 月 vs 11 月；P＜0.001）。多变量分析表明不论癌症部位，疾病负荷和患者一般状况，pATB（HR 3.4；P＜0.001）和 ICI 治疗反应（HR 8.2；P＜0.001）及 OS 相关。

尽管已经是个旧闻，并且有不少更抓眼球的标题党图文已经报道过这一研究，比如”滥用抗生素又添罪状“”抗生素-免疫治疗的致命毒药“等等，仍然怀着窥探之心，看了下讨论部分，想要看看在 30前使用抗生素影响IO疗效这一结论的背后是否还有其他的'故事”造成bias，成为现在看到“现象”的真相。

在limitation部分，文章处理了几个“疑义”。第一个问题，pATB组是否存在一些合并症导致IO疗效不佳？讨论中指出，在该项研究中心有几个客观发现可以帮助排除这种假设。首先，超过80%的试验患者在接受ICI治疗时PS 评分为0-1分，并且不论是pATB (Pearson χ2, 3.46; P = .32)或者是cATB (Pearson χ2, 2.38; P = .46)治疗与PS评分状态都无相关性，提示ATB的使用与基线功能状态无关；其次，在IO治疗期间同步使用抗生素的患者cATB，某种程度上提示患者临床状态的恶化或伴随感染等复杂情况的存在，但cATB使用与OS，和疾病缓解率并没有负向相关性；最后，因为严重不良反应导致死亡的情况与pATB使用也无相关性，提示，不是由于抗生素使用导致irAE增加而造成了更差的治疗结局。

更有意思的是，这个研究发现，在IO前30天使用广谱抗生素，这个时间窗成为重要的影响因素，不仅影响OS生存预后，也同时影响疾病缓解率。

无独有偶，在周彩存教授团队于2019年1月发表在 lung cancer 杂志上的一项针对中国NSCLC患者人群使用IO的回顾性分析发现，在20例 接受免疫检查点抑制剂治疗之前后1个月内接受过抗生素治疗的患者，在PFS 和OS 转归上更差。（mPFS分别为3.73个月和9.63个月，P<0.0001）和OS（mOS分别为6.07个月和21.87个月，P=0.0021）在调整其他变量后，接受抗生素治疗仍然是PFS（HR 0.29，95%CI 0.15~0.56，P＜0.0001）和OS（HR 0.35，95%CI 0.16~0.77，P=0.009）的独立预测因子

Zhao S, Gao G, Li W, et al.Antibiotics are associated with attenuated efficacy of anti-PD-1/PD-L1 therapies in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer,2019, 130:10-17. DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.01.017.

作为growing body of evidence 的一部分，这两项研究都得出了相对一致的结论，基线用药前广谱抗生素的使用可能影响IO治疗的疗效。文章的最后提出，尽管在治疗的同时给予cATB似乎不影响疗效，临床医生也需要审慎选择抗生素的类别，权衡广谱抗生素的利弊。将ATB介导的肠道菌群失调影响IO治疗的机制进行深入的探索研究十分必要。

同样引起广泛关注的另外一个问题是，基线激素的使用是否影响IO 的疗效。接线接受过≥10mg 强的松治疗的NSCLC的确表现出更差的临床转归（对比激素使用剂量介于0-10mg),但需要注意，基线接受超过≥10mg 强的松用于肿瘤相关的缓解治疗（脑转移；呼吸困难；骨转移，厌食症）可能提示更差的预后因素才是导致免疫治疗应答差的原因。Biagio Ricciuti,et al. JCO 2019 (阅读原文链接可见）