假设premise

肿瘤细胞在宿主中生长进化，为了适应多种的生物机能的需要（cancerhallmarks），和选择压力作出trade-offs，从而进化为 specialist  （职业选手，异质性小，克隆单一）或者多面手 generalist（异质性高，多种克隆）。博览群paper的看官已经看出来了，这其实是创造了另一个宏大的概念来描述观察到的肿瘤时空异质性。

这个假说来自于对自然界生态系统的多样适应 trade-offs的观察和描述，从动物形态学，到细菌学，干细胞biology 和古生物学。

总的概念是，面对各种原因导致的选择压力，生物体/生命体会通过基因表达或表观遗传学表达调控，来发展和保留最能适者生存的遗传特征，这些有利特征由于需要适应不同的进化选择任务，可以用几何多面体进行表征。看起来就像这样：达尔文的这只雀鸟为了适应三种任务的需要而发展出不同的体貌特征，这种面对3种任务的trade-offs落在三角结构里。

原型基模（archetypes）：当一个系统面临两个任务时（Pareto tasks),存在两个原型基模（archetypes），基模倾向于最大化适应不同任务的性能。两个archetype之间的点由具有最佳适配基因表达的个体（细胞/生物系统）组成，越靠近archetype则为某一任务最佳适配的specialist，位于中间的为generlist。

Pareto Front

当一个系统面临两个任务之间的取舍权衡（trade-offs）时，具有最佳基因表达的细胞会落在一条连接两个典型基因表达谱的线上(ParetoFront)。基模倾向于最大化适应不同任务的性能。在细菌生长的实验中，大多数基因表达的变化落在链接生长的原型基模到生存模式的原型基模的Paretofront线上。对于那些游离在Paretofront线外的基因表达型（细胞），往往会通过获取突变来提高对选择任务的适应性，无法适应的生物系统（细胞）将最终被清除。生物系统/细胞为适应任务需要（Pareto task）将选择性的进行符合最优化（Pareto optimal）“绩效改进”以减少与两个基模的距离。对于细胞/肿瘤细胞往往通过获取某些突变来完成这个Pareto optimal的过程。

当一个系统面临两个以上任务之间的权衡时，多任务进化理论通常预测最优的基因表达将落在多面体上。多面体几何允许对给定情况下的任务数进行推断:当这些数据落在定义良好的多面体内时（尽管可能有些扭曲 slighly curved, 总能找到代表顶点即任务的尖角），多面体的顶点数等于任务数。这允许通过研究原型和与每个原型最接近的系统的属性来了解后续的任务是什么。多面体中每个代表最优生态/最优基因表达的原点（灰点）状态的位置有不同任务的相对重要程度决定。任务的重要程度可能随时间发生改变。对于一个细菌菌落来说，在相对中低密度的时候，快速生长可能是最重要的任务，所以系统的最优化选择是倾向于适配快速生长的基因表达改变（gene expression program），随着时间的推移，环境中的养分被剥夺消耗，在贫瘠环境中的生存就成为了更重要的任务，gene expression program 会作出相应的Pareto optimal修正。这种适配选择规律（trade-offs) 在肿瘤发展的不同时间阶段（早期-晚期）也存在。

面对增殖和乏氧耐受的任务，不同时间（肿瘤进展阶段）和距离血管的落在Pareto Front线上的最佳基因表达状态的肿瘤细胞具有高度瘤间/瘤内异质性

不同时期的肿瘤面临不同的选择压力。有氧糖酵解导致的有毒酸性微环境让其他生存策略如侵袭性和血管生成变得更加重要。耐受缺氧的基因表达型肿瘤就成为更靠近 Hypoxia survival原型的Pareto optimals。

Pareto Task Inference(ParTI) :该研究团队根据肿瘤多任务进化理论建立多面体几何模型来研究肿瘤的多样性（异质性），目的是根据肿瘤的分析数据（大体的或单细胞测序数据）来预测肿瘤处在多种任务的哪一个阶段。

肿瘤细胞面临的常见5种任务：根据PartI模型对TCGA数据库，METABRIC 和药物敏感性数据库进行再分析，以识别能够解释肿瘤瘤间异质性的进化任务与trade-offs，发现在8种实体瘤中，肿瘤细胞的分析数据往往能够落在由3-5个原型基模（任务）组成的多面体中。这5种任务包括：细胞分裂，生物能量代谢，脂肪生成，肿瘤-免疫系统互动， 侵袭和组织重塑。

这些原型也表现出不同的临床特征(表1)。接近侵袭和组织重塑原型的是来自淋巴结转移率高的肿瘤。在基因表达空间中，组织学分级最高、组织分化最差的肿瘤最接近免疫相互作用原型。早期肿瘤最接近细胞分裂、生物量和能量生产以及脂肪生成原型，而免疫相互作用、入侵和组织重塑原型则最接近晚期肿瘤。这一发现表明，肿瘤间基因表达的多样性部分是由于肿瘤进展过程中选择压力的短暂变化，在这一过程中，与免疫系统的相互作用以及对周围组织的入侵随着时间的推移变得越来越重要。而不同的药物将对不同的原型（archetype）产生不一致的敏感性。

多任务进化理论可以用以解释驱动基因改变相较于passenger基因改变带来的genomic特征差异。驱动基因改变通常使整个系统（细胞/肿瘤）更倾向于适配5种任务其中一种的职业选手（specialist）。

瘤内异质性与适配性筛选过程中的空间结构

由不同基因表达状态的细胞组成的空间组织结构将最大化组织整体效能

空间基因表达数据（spatial gene expression）可以揭示具有不同任务的细胞在空间中的位置。例如，肝脏中的细胞执行不同的分工，肝细胞执行一系列的代谢、解毒和生物合成任务。这些任务相互冲突:由于代谢平衡，没有肝细胞能够用最佳适配完成所有任务，而倾向于通过trade-offs变成某一任务的专家，落在特定的位置，完成不同的任务，这种现象被成为空间分带。

肝小叶中的肝细胞面临多种任务

谷胱甘肽合成和糖异生

解读和胆汁合成

参与脂质代谢和铁稳态

分泌血浆蛋白和参与糖原分解

为了更好地利用组织的“空间”，一些细胞最好是被放在最适合它们任务的位置。

事实上，肿瘤拥有空间组织结构，这种组织结构的模式可以预测生存。例如，在三阴性乳腺癌中，癌细胞和免疫细胞的空间结构从混合到分隔不等。混合和共域化肿瘤在不同的细胞和不同的位置表达不同的标记物5。癌症和免疫细胞的共域化模式比其他忽略空间结构的临床变量更能预测生存率。

空间数据可以衍生出基于进化原理的肿瘤异质性定量理论，如前一节讨论的联合组织性能最大化。对多种癌症类型的观察表明，肿瘤的选择也发生在组织的总性能水平上。例如，肿瘤水平的选择可以发生，因为在细胞之间转移的因素可以导致耐药性111,112。这种选择也可以通过癌细胞之间的分工来进行，例如在转移过程中，一些细胞可以专门改变细胞外基质，另一些细胞负责招募血管，还有一些细胞负责将肿瘤排出到血管中

肿瘤异质性一直是现代肿瘤学的阿喀琉斯之踵，该现象可能存在在每个肿瘤罹患个体间，甚至是单个罹患个体的每个肿瘤克隆之间。这篇perspective，借用生物学界的多任务进化理论来重新审视肿瘤异质性。提出多组学数据所揭示的多任务适配的多面体模型，意义指导对肿瘤发生发展过程中为满足必要的生存需要做出的trade-offs。

最初的研究表明，这些模式可以用来:了解每个肿瘤和癌细胞所面临的权衡;预测哪一种治疗方法对肿瘤的影响最大;了解Driver突变的生物学效应，区分driver mutation和passenger mutation;理解肿瘤的空间结构模式。

未来研究的另一个方向是肿瘤异质性与肿瘤微环境异质性的耦合，包括免疫细胞和基质细胞。像ParTI这样的方法可以揭示微环境细胞的任务，以及这些任务如何塑造他们与肿瘤细胞的空间关系。

Jean Hausser and Uri Alon.Tumour heterogeneity and the evolutionary trade-offs of cancer. Nature Reviews Cancer (2020)