CAR-T

2019-04-12

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作者: 杨学宁，LAMP

CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。

CAR-T是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞：通过提取患者自身的免疫T淋巴细胞，进行基因工程方法改造，使T淋巴细胞携带嵌合抗原受体（CAR），从而赋予T淋巴细胞精确识别和精确杀伤癌细胞的能力，然后把这些改造后的CAR-T细胞回输到患者体内，这样，这些CAR-T细胞就会在患者体内发挥强大的靶向杀灭癌细胞作用。

图1：TCR与CAR元件的识别与激活

TCR由二硫键链接的αβ亚基的异二聚体与恒定的CD3链组成的复合体，TCR识别通过MHC分子呈递的细胞内和细胞外蛋白。 CD28分子通过其配体CD80/CD86，在IL-2和其他细胞因子的参与下激活，传递第二信号.绝大多数血液性肿瘤表达共刺激分子，但在肿瘤微环境中，实体瘤通常缺乏此类分子。

CARs属于一类单克隆抗体上的scFv段与一个或多个T细胞受体内单个信号域(TM)结合的融合蛋白，CARs通过MHC非限制性的方式识别表面抗原，第一代CARs 信号主要通过CD3 ζ传导，第二代CARs包含有共刺激分子如：CD28，4-1BB，OX4，CD27，ICOS。

近来的技术发展表现在：采用逆转录病毒或质粒载体来修饰的基因工程T细胞技术，通过大量的靶向T细胞(CART或TCRT)的产生来攻击肿瘤细胞，主要比较如下图。

截止到2015年底，全球共有近8000名患者入组clinicaltrials注册的200多个临床试验，约85%的临床试验在美国和中国开展，大约65%的研究为靶向血液型肿瘤，CD19仍然是通用的血液型B细胞肿瘤的靶点抗原。目前在研的其他靶点抗原主要包括：CD20、CD22、CD30、ROR1、k轻链、CD123、CD33、CD133、CD138等。

图2：如图显示为截止2015年12月在http://clinicaltrial.gov/上的ACT治疗试验(关键词为：T细胞、肿瘤)，200多例临床试验注册，约40%为CAR-T细胞试验，65%的研究集中在血液肿瘤。从PBMS中分离未经修饰/微小处理的T细胞治疗：TILs，15%；DLI,10%；病毒或抗原特异性T细胞，10%。