【题目】Atezolizumab+ 化疗 ± 贝伐珠单抗 vs 化疗+贝伐珠单抗在一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌

【背景】

PD-L1抑制剂Atezolizumab通过阻断PD-L1恢复免疫系统的抗肿瘤作用。贝伐珠单抗通过阻断VEGF的免疫抑制作用并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润从而提高Atezolizumab的疗效。前期结果表明，在贝伐珠单抗联合化疗组基础上联合Atezolizumab可给患者带来PFS的获益，且与PD-L1的表达水平无关。

【方案】

IMpower150是一项随机III期临床研究，旨在评估Atezolizumab联合化疗（紫杉醇+卡铂，CP）±贝伐珠单抗对比化疗+贝伐珠单抗在初治非鳞非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）中的疗效。

【方法】

1202例患者随机分为atezo+化疗组（A组，ACP）、atezo+化疗+贝伐组（B组，ABCP）或贝伐+化疗组（C组，BCP），治疗周期为4~6周期（具体由研究者决定），随后三组患者分别接受atezo单药、atezo+贝伐或贝伐单药的维持治疗。共同主要研究终点为研究者评估的野生型（EGFR/ALK）ITT人群（ITT-WT）及野生型Teff基因表达（Teff-high WT）人群的PFS、野生型ITT人群的OS。数据截止日期：2018年1月22日。

【结果】

A组（ACP）、B组（ABCP）和C组（BCP）分别纳入349、359 和 337例ITT-WT人群。中位年龄63岁，62%为男性，85%为正在或既往吸烟者，42%患者PS评分为0分。在ITT-WT中，B组患者的OS较C组明显提高(HR=0.78,95% CI: 0.64~0.96,P=0.016) 。A组与C组OS无统计学差异(HR=0.88；95% CI:0.72~1.08,P=0.204)。

ABCP 组合疗法，在野生型意向治疗（ITT-WT）人群中，与 BCP 组相比，可降低22% 的 死 亡 风 险。

ABCP 组 中 位总生存期为 19.2 个月，显著优于BCP 组 的 14.7 个 月（HR=0.78，P=0.016）。

ABCP 组无进展生存（HR=0.71，P=0.0002）、总缓解率（55% vs. 42%）和缓解持续时间（10.8 个月 vs. 6.5个月）均有优势。

三组患者中，与治疗相关的3~4度不良反应发生率分别43%、57% 和49% 。

【结论】

紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合Atezolizumab显著改善初治非鳞癌非小细胞肺癌患者的OS，且未观察到新的不良反应。

【评论】

免疫检查点阻断剂是晚期恶性肿瘤姑息治疗的重要手段，代表了该领域近年的前沿及核心之一。atezo是一款针对PD-L1的大分子单克隆抗体类药物，与化疗、靶向治疗等手段一样，免疫治疗亦存在耐药而导致治疗失败的问题，因此如何延缓耐药细胞的出现，最大程度延长患者获益时间是当前肿瘤转化医学领域的热点之一。

微血管及淋巴细胞是肿瘤局部微环境的重要组成部分，并与肿瘤细胞存在复杂的信号交互。针对肿瘤局部微环境的调节是晚期肿瘤有效的治疗策略，在传统细胞毒类药物联合血管靶向治疗的基础上联合atezo，是否能进一步提高疗效呢？

IMpower150的中期OS分析结果显示，在紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合Atezolizumab可改善初治NSQ-NSCLC患者的OS，将死亡风险降低22%，这为患者的治疗提供了新的选择。

【相似研究】

KEYNOTE189研究，IMPower150研究和CheckMate227研究

与Keynote-189等既往研究结果类似，

【存在的问题】

• 联合治疗组，57%的患者出现了3~4度不良反应，这提示我们在实际使用这一治疗方案时，需要充分评估患者可能的获益及潜在风险，谨慎作出选择，同时进一步探索与疗效及不良反应有关的分子标志物，实现个体化治疗。

• 本项研究报告的是OS的研究终点，而OS受到后续治疗的影响较大，尤其考虑到ITT人群中，有104例患者携带有EGFR或ALK突变，后续的靶向治疗会让OS的解释变得困难。