不可逆ErbB家族抑制剂阿法替尼对鳞癌有效的可能机制

2019-07-09

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阿法替尼是一种不可逆ErbB家族抑制剂。抑制所有激酶激活成员: EGFR、HER2、HER4。

阿法替尼在肺、头颈部鳞癌多个研究中显示有效。而之前的第一代EGFR-TKI在鳞癌中疗效不佳。

阿法替尼比单纯的EGFR抑制剂能够更有效且更广泛地不可逆阻断该部位的ErbB家族受体。而且，这些受体参与了肺鳞状细胞癌的病理过程。高达20%的肺鳞状细胞癌HER2表达阳性，约在5%的病例中伴有实质性高表达。同时，约30%的肺鳞状细胞癌HER3表达阳性。

一项对肺鳞状细胞癌的综合分析发现在HER2（4%）和HER3（2%）、ErbB受体的多种下游信号分子（KRAS[3%]、HRAS[3%]、BRAF[4%]、RASA1[4%]、和NF1[11%]），以及NRG1中均存在基因突变。这些实验性的研究提示阿法替尼对肺鳞状细胞癌患者的多种ErbB受体的下游异常信号级联无作用，而很可能是通过抑制二聚体发挥作用。

不可逆TKI较可逆性TKI有可能更优的一个机制是不可逆TKI对于原发性T790M突变较可逆性TKI更有效。

不过，虽然有效都是比无效要好，但这个有效率也并不高。PD-1/PD-L1免疫治疗更值得期待。