【题目】

[ CheckMate-017 ] 纳武利尤单抗（Nivolumab） VS 紫杉醇治疗二线晚期非小细胞肺癌

【背景】

晚期肺鳞癌患者一线化疗疾病进展后，可选择的治疗方案有限。其中以多西紫杉醇化疗应用最广，一直被认为是晚期肺鳞癌二线治疗的最有效方案。非小细胞肺癌广泛表达程序性死亡配体1（ programmed death ligand 1，PD-L1）。活化T细胞表达的程序性死亡1（programmed death 1，PD-1）受体与PD-L1、PD-L2相互作用，抑制T细胞活化、促进肿瘤的免疫逃逸。Novilumab 为人免疫球蛋白G4单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而修复抗肿瘤免疫。Nivolumab用于既往曾接受治疗的晚期肺鳞癌患者的I、II期临床研究表明缓解率达15%，甚至接近17%。中位生存期可达8.2~9.2个月，1年和3年的生存率分别为41%和19%。

【方案】

目标：比较Nivolumab与多西紫杉醇对晚期肺鳞癌二线治疗的疗效, 评估Nivolumab的疗效及安全性。

前瞻性，多国家、多中心参与，Ⅲ期，随机对照临床试验。

NCT 01642004

【资料和方法】

研究对象：年龄≥18岁，ⅢB或Ⅳ期肺鳞癌患者，以铂类为基础化疗中或化疗后疾病进展，ECOG  PS评分0或1，有可提供的基线肿瘤组织标本用于生物学标志物分析。

纳入272名患者，随机分为两组，135名患者接受Nivolumab治疗3 mg/kg，每2周为1疗程，137名患者接受多西紫杉醇治疗75 mg/㎡，每3周为1疗程。

评价指标：主要研究终点为总生存期，次要终点包括：客观缓解率、无进展生存期、患者报告结局、肿瘤PD-L1表达差异相关的疗效以及安全性。

【结果】

260名（96%）患者接受了研究药物的治疗，其中131名进入Nivolumab组，129名进入多西紫杉醇组，最短随访期为11个月。中位年龄为63岁，以男性，ECOG PS 1分，Ⅳ期，现在或既往吸烟者居多。所有患者都曾接受含铂药物化疗，34%患者曾接受多西紫杉醇化疗。两组间人口统计学及临床特征总体均衡性较好，在女性、≥75岁、ECOG  PS 1分的患者比例上略有差异。

生存：Nivolumab组和多西紫杉醇组的中位生存期分别为9.2个月和6.0个月。Nivolumab组总生存期较多西紫杉醇组延长，差异有统计学意义（P<0.001）。Nivolumab组的中位无进展生存期为3.5个月，多西紫杉醇组为2.8个月，相较于多西紫杉醇组，Nivolumab组无进展生存期延长，差异有统计学意义（P<0.001）。

疗效：Nivolumab组和多西紫杉醇组的客观缓解率分别为20%和9%，Nivolumab组客观缓解率高于多西紫杉醇组，差异有统计学意义（P=0.008 3）。

按预先设定的表达水平（1%、5%、10%），PD-L1的表达不是任何疗效终点的预后或预测性因素。按PD-L1表达水平进行亚组分析，Nivolumab治疗组较多西紫杉醇组总生存期及无进展生存期延长，且比率与初始群体相似。无论患者肿瘤组织PD-L1阳性或阴性，Nivolumab组较多西紫杉醇组客观缓解率更高。

安全性：

Nivolumab组治疗相关的不良事件（58% vs. 86%）及严重不良事件发生率（7% vs.24%）均低于多西紫杉醇组。

Nivolumab组最常见的不良事件报告包括：疲劳（16%）、纳差（11%）以及乏力（10%）。

多西紫杉醇组最常见的不良事件报告包括：粒细胞减少（33%）、疲劳（33%）、脱发（22%）以及恶心（23%）。见表2。Nivolumab组因不良事件终止研究的发生率低于多西紫杉醇组（3% vs. 10%）。

在Nivolumab组，肺炎是导致研究终止的最常见不良事件（2%），在多西紫杉醇组，周围神经病（3%），疲劳（2%）是导致研究终止的最常见不良事件。

治疗相关性死亡事件在两组分别是：0例（Nivolumab组）和3例（多西紫杉醇组）。

【结论】

对以铂类为基础化疗中或化疗后发生疾病进展的晚期肺鳞癌患者，Nivolumab较多西紫杉醇治疗显著改善总生存期、客观缓解率和无进展生存期。Nivolumab 疗效与肺鳞癌患者肿瘤组织PD-L1表达水平无关。

【评论】

Nivolumab治疗组中也有3例因为不良事件发生而终止治疗，Nivolumab治疗组的肺炎发生率要高于多西紫杉醇治疗组。这可能与间质性肺炎与自身免疫反应相关。而中国是结核与乙型肝炎高发国家，未来在中国进行的临床研究更需关注此类反应。

【存在的问题】

待讨论。

【相似的研究】

待查询。

作者： 广东省肺癌研究所  杨学宁

参考文献

● 循证医学  2015, Vol. 15  Issue (4): 193-197DOI: 10.3969/j.issn.1671-5144.2015.04.001

● Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in advancedsquamous-cell non-small-cell lung cancer[J]. N EnglJ Med, 2015, 373(2): 123-135.

● Study of BMS-936558 (Nivolumab) Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (CheckMate 017)

Official Title:    An Open-Label Randomized Phase III Trial of BMS-936558 (Nivolumab) Versus Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)