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    肿瘤突变负荷(TMB)

    2012-08-15

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    作者: 健康全记录

    免疫治疗(目前主要是免疫检查点抑制剂)在不加选择人群中的有效率相对较低,需要生物标记物(Biomarker)进行优势人群筛选。探寻最佳的疗效预测标志物是当下的研究热点。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)是一种生物标志物,可以帮助预测患者对免疫治疗的应答。

    肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量。定义为每百万碱基中被检测出的,体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。肿瘤突变负荷是一种定量的生物标志物,它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平,这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积,这种现象在正常细胞中是看不到的。

    目前市面上的检测方法是指患者靶向测序编码区每百万碱基(Mb)的体细胞突变数目,包括点突变和插入缺失。体细胞的非同义突变可表现为RNA和蛋白水平的变化,产生的新抗原(或新表位)、蛋白片段/肽段等被自身免疫系统识别为非自身抗原,激活T细胞,引起免疫反应。

    理论上,TMB越高,能够被T细胞识别的新抗原产生也越多,接受免疫检查点抑制剂治疗的疗效可能就越好。即TMB越高,肿瘤免疫治疗的效果越好。

    目前,有越来越多的证据支持肿瘤突变负荷(TMB)可能作为潜在的疗效预测标志物。多个瘤种的临床研究数据表明,在PD-L1未选择人群或PD-L1阳性人群,突变负荷越高,PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效与TMB成正相关。TMB对于多种肿瘤的免疫治疗均有较好的预测价值。TMB预测疗效作用优于PD-L1表达。

    PD-L1表达、TMB、多种驱动突变都是潜在的免疫治疗Biomarker。

    T细胞活化通路中多个因素可能是免疫治疗潜在Biomarker。

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    上述Biomarker中仅有PD-L1表达和Mutational load有较高的临床可行性

    Presented By Jeffrey Weber at 2017 ASCO Annual Meeting


    PD-L1表达检测应用广泛但目前存在较大问题

    TMB对免疫治疗的预测作用得到大型临床研究证实且具有临床可行性

    多种肺癌驱动突变对免疫治疗疗效预测与TMB高度相关


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    图1. 不同TMB阈值NSCLC患者治疗时间和生存率


    TMB Cut-off值怎么定?

    按照在受检者瘤种中的排列顺序将TMB分为高、中、低。从高到低排序,位于0%-25%区间的TMB为高,26%-75%为中,76%-100%为低。即按照人群分布(3分位法/4分位法)。人群中TMB排序最高的前33%或前25%被划定为高TMB因为各公司/研究单位的TMB 高、中、低的评估以内部数据库为准。所以,不同公司/研究单位的结果可能没有可比性。

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    TMB是否也存在优势人群呢?

    研究显示,鳞癌比腺癌具有更高的突变负荷,吸烟者具有更高的突变负荷,可能提示鳞癌和吸烟者是优势人群。

    TMB检测存在题注意事项:

    第一,TMB有别于PD-L1表达, PD-L1表达低的病人不一定TMB低,也可能存在TMB高的情况,在未来研究中,TMB和PD-L1同时检测是非常必要的。 

    第二,目前涉及TMB检测的研究均为回顾性研究,亟需前瞻性的临床研究来进一步落实TMB的真正作用。

    第三,相比于PD-L1的检测,TMB检测有自身不足的地方,TMB检测需要的组织量相对较多,并且需要用二代测序做检测,耗时比较长,耗费也比较高。

    [CheckMate 227]nivolumab联合低剂量ipilimumab或nivolumab联合化疗或单纯化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌

    在非小细胞肺癌中开展的的临床研究CheckMate227中,研究人员发现,在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中,与铂类双联化疗相比,nivolumab加低剂量ipilimumab治疗明显延长了12个月的无进展生存率(42.6% vs 13.2%);无进展生存期显著延长(7.2月 vs 5.4月)。研究人员首次在预先确定TMB高表达的NSCLC患者群体中证实了一线联合免疫疗法具有更好的PFS。但是目前TMB的检测的方法和界值尚无标准。


    【参考文献】

    1.  David R. Spigel , et al. ASCO 2016  Abstract 9017

    2.  Rizvi NA et al. Science. 2015;348:124-128.

    3.  Lawrence MS, et al. Nature 2013;499:214-8.

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    全部评论(1)

    sunflower

    2019-11-10 23:40

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    肿瘤突变负荷 TMB (Tumor Mutation Burden)指编码区内的体细胞突变数目,通常以每 MB 肿瘤基因组区域中体细胞突变的总数来表示。多项研究显示肿瘤突变负荷高的肿瘤(包括非小细胞肺癌、 结直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和胶质瘤)对帕博利珠单抗/纳武利尤 单抗治疗敏感,具有更好的获益(2016 ASCO Abstract 9017; PMID: 25765070; 26028255; 27159395; 27486176; 27001570; 27671167)。研究也显示肿瘤突变负荷高的尿路上皮癌对 Atezolizumab 治疗敏感(PMID: 26952546)。 2017 年 ASCO 一项新的研究报道了不同肿瘤类型的患者 TMB 与预后以及抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗的疗效的相关性,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌以及其它 19 个肿瘤类型,结果显示,高 TMB 与更好的预后相关,且是独立的预测因子,高 TMB(≥20mutations/mb)和中等 TMB 患者的缓解率分别为 22/38 (58%)和 23/113 (20%) (P = 0.0001),中位 PFS分别为 12.8 和 3.3 个月,高 TMB 患者中位 OS 未达到,中等 TMB 患者中位 OS 为 16.3 个月;在抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗的患者中也有同样的结果,接受抗 PD-1/PD-L1 单药治疗的响应者与非响应者的中位 TMB 分 别为 18.0 和 5.0 mutations/mb (P < 0.0001)(2017 ASCO abstract e14508)。 此外另有一项研究报道了基于血液 ctDNA 检测肿瘤突变负荷与免疫治疗 的相关性,入组 69 例接受免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者(包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、胃癌及结肠癌等 18 种肿瘤类型),结果显示 ctDNA 突变数量较高的患者接受免疫检查点抑制剂治疗具有更好的 PFS 和 OS(PMID: 28972084)。