大约260年前，有文字报道的“肺癌”诞生，应该是少见病的范畴。彼时的病例报道代表医学对肺癌最初级的认知。60年前，随着全球烟草消费的年年攀升，肺癌的相关报道越来越多，虽然谈不上常见病，但也并非少见。1962年，Kreyberg首次提出将肺癌按细胞病理形态学和生物学特性的差异分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，从此肺癌作为一常见病被医学界深入研究。总的来说，这个阶段肺癌相关的治疗都是基于医生的经验医学。比方张医生与李医生针对同一个病例采取的方法可能差异甚远，因为两位医生治疗策略的制定都是基于各自的既往临床经验，结果疗效当然不同。另外，假如张医生治疗上述患者的效果比李医生的效果好，当张医生面对另一个同样情况的患者时再次应用上述同样方法治疗，疗效却非常不满意。鉴于此，医生和患者面对肺癌治疗都非常困惑：肺癌患者究竟有没有必要治疗？有没有一种相对有效的治疗方案？

化疗药物发展的历史肇始于1950s，最早主要应用于血液系统肿瘤。1995年-1997年，非小细胞肺癌的TNM分期确立和循证医学体系的建立，为肺癌的化疗疗效的评估提供了有效的评价方法。

1995年，一篇发表在BMJ上的荟萃(meta)分析显示，肺癌患者接受含铂化疗联合最佳支持(BSC)治疗比单纯BSC治疗可以延长患者的生存期(1年OS率：5%对15%，HR0.77)，同时也提高了患者的生存质量。该荟萃分析的结果非常完美地回答经验医学阶段留下的问题，即肺癌患者应该接受含铂方案的化疗。因为化疗既可以提高生存期，也可以提高患者的生存质量。但是该研究并没有解决如何选择含铂方案。因此，这个阶段晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案是含铂方案的化疗。

2002年，ECOG1594研究是将晚期非小细胞肺癌患者随机分成四组，分别接受四种三代药物联合铂类的方案(即紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂、多西紫杉醇+顺铂和吉西他滨+顺铂)治疗，结果发现四组患者的疗效和生活质量无差异。该研究主要贡献在两个方面，一是确立三代药物联合铂类双药化疗是晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案，二是化学治疗药物的疗效也进入平台期，即总的有效率(RR)在30-40%、中位的无疾病进展时间(PFS)在5-6月、中位生存期(OS）约8月。

2008年，JMDB临床研究将晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，分别接受培美曲塞联合铂类与吉西他滨联合铂类治疗，比较两种方案的疗效和安全性。研究结果发现两组总体疗效相当，再次证实了晚期非小细胞肺癌患者化疗平台期的到来。然而，该研究的亚组分析却有意外发现，即培美曲塞组对非鳞非小细胞肺癌患者优于吉西他滨组（中位OS：11.8月对10.4月，HR=0.81），对于鳞癌患者劣于吉西他滨组（中位OS：9.4月对10.8月，HR=1.23）。该研究贡献有二：一是首次基于培美曲塞的疗效差异将晚期非小细胞肺癌分为非鳞非小细胞肺癌患者和鳞癌患者，二是培美曲塞因此不再用于鳞癌的治疗。

2010年，ECOG4599研究显示在非鳞非小细胞肺癌含铂双药治疗的基础之上加用抗血管生成药物贝伐单抗获得成功(中位OS：14.2月对10.3月，HR0.69)。该研究的意义：鉴于晚期非小细胞肺癌化疗效果已经进入平台期，人们必然要寻求在其他方向上的突破，该研究首次成功将抗血管生成药物整合到晚期非鳞非小细胞肺癌治疗之中，并且首次使晚期非小细胞肺癌的中位生存期超过1年。

2009年，IPASS研究揭示EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI治疗有效。因此提出了驱动基因(driver gene)的概念和精准医学(precision medicine)理念。常见的肺癌相关的驱动基因还包括ALK、ROS1、V600E、RET和MET等等。通过分子检测，从晚期非小细胞肺癌患者这个群体中，筛选出驱动基因阳性的患者(约占40-50%)接受靶向治疗，剩下的这部分患者因此被称为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者(约占50-60%)。这种区分，早期主要是基于是否存在分子靶标治疗的可能，后期免疫治疗疗效的差异也补充其中。因为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的总有效率只有10%左右，显然这是免疫治疗不适宜人群。此后一系列有关免疫治疗在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者中临床研究的结果本质上拉开了肺癌免疫治疗时代的序幕。

首先要指出，现阶段肺癌免疫治疗特指免疫检查点抑制剂(ICI，immune checkpoint inhibitor)的治疗。其次要明白，免疫检查点抑制剂临床应用的前提是基于两项生物医学的突破：一是1992年本庶佑发现PD1、1999年陈列平发现PD-L1及其免疫调控机制的阐明。二是1986年Kohler和Milstein首次基于杂交瘤技术生产出世界上第一个单抗药物Muromonab-CD31，并获得FDA批准。是为生物制药的肇始(化疗药物和靶向治疗药物都是化学制药)。目前肺癌最常用的ICI包括纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗（pembrolizumab）都是基于前述两类生物医学研究基础而被生物合成并应用于人体。

2016年KEYNOTE024研究评估帕博利珠单抗（pembrolizumab）和含铂双药化疗用于未治疗的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为50%以上且驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。研究结果支持帕博利珠单抗可作为PD-L1 TPS≥50%驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗方案(中位OS：30.0月对14.2月，HR0.63)。该研究首次展示了驱动基因阴性的晚期NSCLC患者去化疗(Chemo-free)的可能性。后期的KEYNOTE042研究和KEYNOTE042-China研究同样揭示在PD-L1高表达(即22C3，大于50%)、驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者中单药免疫治疗优于标准化疗。因此，现阶段PD-L1高表达的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案是帕博利珠单抗单药治疗。

2018年KEYNOTE189研究显示在驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌患者中，不考虑PD-L1表达与否，应用帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合含铂双药治疗较单纯含铂双药治疗疗效明显获益(2年OS率：34.1%对17.3%，HR0.52)。

同期，KEYNOTE407研究同样显示在驱动基因阴性晚期肺鳞状细胞癌患者中，不考虑PD-L1表达与否，应用帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合含铂双药治疗较单纯含铂双药治疗疗效明显获益(中位OS：15.9月对11.3月，HR0.64)。

基于KEYNOTE189研究和KEYNOTE407研究的结果，帕博利珠单抗联合含铂双药治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(不考虑PD-L1的表达与否)可以视为目前一线治疗的标准治疗方案。

2018年Checkmate227研究显示：在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者中，不考虑PD-L1表达与否，与标准化疗相比，nivolumab联合Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC显著延长TMB(tumor mutation burden)高表达患者（>10个突变/兆碱基，mut/mb）的PFS(1年PFS率：43%对13%，HR0.58)。该研究进一步证实驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的一线治疗去化疗(Chemo-free)的可能性。

总而言之，目前对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者，需要基于循证医学证据采用正确的诊断方法和治疗策略。首先，要选择合适的基因检测和分析方法来确认患者常见的驱动基因阴性，同时确定TMB的表达状态。其次，要检测PD-L1表达状态，以并50%为界值。最后，如果PD-L1高表达(50%及以上)，建议用帕博利珠单抗单药治疗；如果PD-L1低表达(50%以下)，建议用帕博利珠单抗联合含铂双药治疗；不考虑PD-L1表达状态，如果TMB高表达可以应用Nivolumab+Ipilimumab双免疫联合治疗。