2019年4月，JAMA oncol上发表了一项综合分析PD-1和PD-L1单药治疗多种肿瘤的临床研究中治疗相关性不良反应的回顾和荟萃分析。Yucai Wang, MD, PhD1,2; Shouhao Zhou, PhD3,4; Fang Yang, MD, PhD5,6; et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical TrialsA Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. April 25,2019.

该荟萃分析，在PubMed、Web of Science、Embase和Scopus中搜索从2017年10月1日到2018年12月15日的数据，共纳入125项临床试验，涉及20 128例患者的历史数据，从纳入的每一项研究中提取试验名称、分期、癌症类型、所用PD-1和PD-L1抑制剂、剂量递增、剂量用表、患者人数、所有不良事件的数量以及不良事件报告数据的标准，并用贝叶斯多元回归模型进行数据分析，治疗相关不良事件的发生率以及不同药物和癌症类型之间的差异。

最常见不良事件和免疫相关不良事件（irAEs）的发生率

A，最常见的各级不良事件的发生率。 

B，最常见的3级或更高级不良事件的发生率。

 C，最常见的全级irAE的发病率。

 D，最常见的3级或更高级别irAE的发病率。 

A和C中的垂直线表示所有级别不良事件的总体平均发生率（1.66％）。

 B和D中的垂直线表示3级或更高不良事件的总体平均发生率（0.11％）。 

该行左侧的值低于平均值，右侧更高。 ALT表示丙氨酸氨基转移酶; AST，天冬氨酸氨基转移酶; GGT，γ-谷氨酰转移酶

其中106项研究中的18610例患者中有12277例(66.0%)发生了至少1种任意级别(严重程度)的不良事件；110项研究中的18715例患者中有2627例(14.0%)发生了至少1种3级或以上的不良事件。最常见的不良事件为疲劳(18.26%;95%CI, 16.49%-20.11%)，瘙痒(10.61%; 95%CI, 9.46%-11.83%)，腹泻(9.47%;95%CI,8.43% - -10.58%)。最常见的3级或以上不良事件为疲劳(0.89%;95%CI, 0.69%-1.14%)，贫血(0.78%;95%CI、0.59%-1.02%)和天门冬氨酸转氨酶升高(0.75%;95%CI,0.56% - -0.99%)。 

在内分泌功能紊乱中，最常见的各级不良事件为甲状腺功能减退症（6.07％; 95％CI，5.35％-6.85％）和甲亢（2.82％; 95％CI，2.40％-3.29％），其次是高血糖（ 1.20％; 95％CI，0.91％-1.55％），甲状腺炎（0.75％; 95％CI，0.52％-1.04％）和肾上腺皮质功能不全（0.69％; 95％CI，0.50％-0.93％）（图2） C）。最常见的3级或更高级别不良事件为高血糖（0.24％; 95％CI，0.13％-0.38％），肾上腺皮质功能不全（0.18％; 95％CI，0.10％-0.30％），1型糖尿病（0.18％; 95％CI，0.10％-0.30％），垂体炎（0.16％; 95％CI，0.09％-0.27％）和甲状腺机能减退（0.08％; 95％CI，0.04％-0.13％）（图 2D）。

最常见的其他所有级别irAE是腹泻（9.47％; 95％CI，8.43％-10.58％），AST增加（3.39％; 95％CI，2.94％-3.89％），白癜风（3.26％; 95％CI） ，2.80％-3.79％），丙氨酸氨基转移酶（ALT）增加（3.14％; 95％CI，2.71％-3.62％），肺炎（2.79％; 95％CI，2.39％-3.23％）和结肠炎（1.24％） ; 95％CI，0.99％-1.54％）（图 2C ）。对于3级或更高级别的irAE，AST增加（0.75％; 95％CI，0.56％-0.99％）最常见，其次是ALT增加（0.70％; 95％CI，0.52％-0.93％），肺炎（0.67％） ; 95％CI，0.50％-0.89％），腹泻（0.59％; 95％CI，0.45％-0.77％）和结肠炎（0.47％; 95％CI，0.34％-0.65％）（图 2D）。由于腹泻可能是结肠炎的症状，ALT或AST增加肝炎的迹象，自身免疫性肺炎，结肠炎和肝炎的发病率具有临床意义

不同癌症类型平均不良事件发生率的亚组分析

A不同癌症类型的不良事件的平均发病率，癌症类型的所有级别不良事件的平均发生率; 垂直线表示所有级别不良事件的总体平均发生率（1.66％）。 B，癌症类型的3级或更高不良事件的平均发生率。 垂直线表示3级或更高不良事件的总体平均发生率（0.11％）。

这些数据表明，不同癌症类型之间，所有级别和3级或更高级不良事件的总体平均发生率没有差异。我们没有进一步研究特定的不良事件在特定癌症类型中是否更常见（例如，肺癌中的肺炎或胃肠癌中的结肠炎），这是未来分析的潜在焦点。

药物和剂量平均不良事件发生率的亚组分析

比较了相同药物的不同给药方案之间以及不同药物之间不良事件的平均发生率。如图4A和B 所示，对于nivolumab，不同给药方案之间的所有等级或3级或更高的不良事件的平均发生率没有发现统计学上显着的差异。对于pembrolizumab和atezolizumab也是如此。

Nivolumab（每2周3mg / kg [Q2W]剂量）具有更高的所有不良事件（OR，1.28; 95％CI，0.97-1.79）和3级或更高不良事件的平均发生率（OR，1.30; 95 ％CI，0.89-2.00）与pembrolizumab（10mg / kg Q2W剂量）相比。与PD-L1抑制剂相比，Nivolumab的3级或更高不良事件（OR，1.81; 95％CI，1.04-3.01）的平均发生率更高。与PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂的3级或更高不良事件的总体平均发生率更高（OR，1.58; 95％CI，1.00-2.54）（图 4C ）。

不同受累脏器发展成3级或更高级别不良事件的风险比（RR，数值越高，越容易出现3级或以上AE）

发生于某些脏器的不良事件更容易发展成严重的不良反应（3级或更高级别不良反应）。这些不良事件中值得注意的是肝炎（RR = 50.59％），脂肪酶升高（RR = 42.01％），γ-谷氨酰转移酶增加（RR = 41.96％），1型糖尿病（RR = 41.86％）和结肠炎（RR = 37.90） ％）（补充中的 eTable 2））。最常见的各种不良事件，如疲劳，瘙痒，腹泻，皮疹和恶心，RR值相对较低（不容易发展成高级别不良反应）。具有临床意义的的一些irAE的RRs为肺炎（RR = 24.01％），ALT升高（RR = 22.29％），AST升高（RR = 22.12％），甲状腺功能减退症（RR = 1.32％），甲状腺功能亢进（RR = 1.42％） ，肾上腺皮质功能不全（RR = 26.09％），垂体炎（RR = 26.67％）和垂体功能低下（RR = 26.92％）。这些数据表明，甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症往往是轻微的，但其他免疫相关不良反应，包括肺炎，肝炎，结肠炎和其他内分泌功能障碍，更可能发展成为严重不良反应。

治疗相关死亡的发生率

125项研究中，40项研究报告至少有1例与治疗相关的死亡，共报告了82例此类死亡（补充中的 eTable 3 ）。治疗相关死亡的总发生率为0.45％（18 353中的82）。

如表中所示，治疗相关死亡（n = 82）的最常见原因是肺炎（23 [28.0％]）。其他常见原因是肺炎（5 [6.1％]），败血症（7 [8.5％]），呼吸衰竭（5 [6.1％]）和心血管衰竭（3 [3.7％]）。呼吸原因（39 [48.0％]）占治疗相关死亡人数的近一半。心血管（8 [9.8％]），传染性（7 [8.5％]），血液学（5 [6.1％]）和肝脏（3 [3.7％]）疾病是其他常见原因。

重要提示：该荟萃分析仅纳入和代表了免疫检查点抑制剂单药治疗的毒性谱，对于联合治疗不良反应发生规律的提示意义较小，请勿断章取义。

作者：肺癌前沿-Vivian 微 lin

校对：吴子悦  2019年8月8日