肺NUT癌（NUT Carcinoma of the Lung）是一种组织起源不明的罕见的高度侵袭性恶性肿瘤，常表现为鳞状分化。好发于儿童、青年的中线器官，因此又被称为中线癌。2015年NUT癌被第四版肺、胸膜、胸腺、心脏肿瘤WHO分类正式纳入其中，全称“伴睾丸核蛋白（the nuclear protein of the testis, NUT）基因重排的中线癌”，又被称作“伴t（15;19）（q13;p13.1）易位的癌”。

病因学与发病机制：

1.病因学：目前，中线癌的病因尚未明确，已有的研究显示它与EB病毒及人乳头状瘤病毒（HPV）感染无关，也不同于某些鳞状细胞癌的发生与环境因素密切相关，中线癌患者一般无吸烟史。

2.发病机制：体细胞遗传学改变是中线癌的发病基础。现已证实NUT癌中位于染色体15q14的NUT基因（NUTM1）与其它染色体上的基因发生100%易位，其中约有2/3的病例为t（15;19）（q13;p13.1）易位，该易位使位于19q13.1的BRD4溴区基因外显子与位于15q14的NUT基因外显子融合，形成BRD4-NUT融合基因。有体外研究表明，用siRNA敲除细胞系的BRD-NUT基因后，所有细胞系形态学上均显示鳞状上皮分化，包括细胞的黏附性增加、复层化，甚质角化物的生成，说明BRD-NUT融合基因蛋白抑制NUT癌细胞向鳞状上皮分化。目前已有多种细胞及分子生物学方法可以检测出t（15;19）的易位。

流行病学及临床特征：

1.流行病学：早期关于NUT癌的文献报道患病者均为儿童及青年，新统计显示从儿童到老年都可发生，中位年龄30岁，女性略占优势，男女比例约1：1.5。

2.发生部位：肺、肺外均可发生。NUT癌绝大部分发生于膈肌以上的中线器官，如鼻咽、鼻窦、会厌、气管、胸腔、纵隔。但随着对此病关注及认识的不断加深，相继有膈肌以下中线器官（膀胱、髂骨）及非中线器官（如腮腺、颌下腺、腹部脏器）的病例报道。

3.临床特点：NUT癌以侵袭性强为特点，许多患者在就诊时就已经发生肿瘤转移，最常见转移部位是淋巴结、骨、肺、胸膜、皮肤及皮下软组织。生长在纵隔内的巨大肿瘤常出现上腔静脉综合征及胸腔积液。

虽然 NUT 癌最初被认为是儿童和青少年疾病，但实际上其可发生于任何年龄的患者，男女的发病率也是相似的。NUT中线癌（NMC）这种罕见的，至今报道的NUT 不足100例，且可见于多个器官。

病理特征：

NUT癌：低分化侵袭强的癌，预后极差。超过50%的病例表达NUT（nuclear protein in testis)。2004年WHO分类将其作为胸腺瘤的一种具有 t(15;19)易位的癌。2015年新的WHO分类将其纳入胸部实体肿瘤，特别是肺和纵隔。

伴睾丸核蛋白( the nuclear protein of the testis，NUT) 基因重排的中线癌( 简称中线癌) ，又称伴 t( 15; 19) 易位的癌或中线致死性癌，是一种低分化的恶性肿瘤，常与NUT 基因染色体重排相关。包括位于染色质 15q14 的 NUT 基因(NUTM1)与其他基因(染色质19p13.1 上的 BRD4 占70%，染色质 9q34.2 上的 BRD3 占 6%，或是一些不明的伴侣基因占24%)的易位。

1.组织形态学：

因NUT癌的部位及生长方式特殊，手术切除的标本往往较破碎不完整，现有的病例显示，大体上肿物常伴有出血、坏死。显微镜下肿瘤由成片排列的低分化或未分化细胞构成，少数病例可见瘤细胞呈巢状排列，由纤维间质分隔。肿瘤内常见大片凝固性坏死。间质淋巴细胞灶状浸润，类似淋巴上皮瘤样癌的结构。瘤细胞的黏附性较差，细胞约为2~3倍淋巴细胞大小，核质比较高，细胞核大小相对较一致，但核型不规则，异型明显。染色质细腻或呈颗粒状、囊泡状，核仁明显，常见核分裂象或凋亡小体。瘤细胞常有不同程度的鳞状上皮分化，具有特征性的是“鳞状上皮陡然分化”现象，即不成熟、分化较差的细胞突然过度为分化较好的成熟鳞状上皮细胞巢，而没有出现鳞状上皮层次的逐渐分化。中央可有角化物形成，有时会出现类似胸腺小体的结构。

2.免疫表型及分子检测：

几乎100%NUT癌病例表达NUT核蛋白（≥50%的肿瘤细胞均表达），其特异性和敏感性均在90%以上（少数生殖细胞肿瘤也可少量表达NUT）。另外NUT癌弥漫或局灶性表达CKpan，P40及P63亦有较高的表达率；CK7、CK20可有不同程度的表达；上皮细胞膜抗原（EMA）、癌胚抗原（CEA）常为局灶阳性。肿瘤细胞还偶有表达TTF-1、CgA、Syn、CD34、CD56。FISH检测可确定有NUT基因易位或BRD-NUT融合基因。免疫组织化学与FISH检测相结合可使中线癌诊断的敏感性及特异性达到100%。

3.免疫组织化学染色：

50%以上细胞核点状NUT阳性；多数病例广谱角蛋白、P40、P63、CD34阳性；EMA、CEA、BerEP4不同程度阳性；少数病例可表达CgA、Syn、TTF1。

病理学上，所有肿瘤组织中均表达角蛋白，P63/P40和NUT蛋白。8例原位杂交技术证实存在BRD4-NUT或BRD3-NUT重排；1例患者推测存在NUT-变异融合事件。中位总生存期为2.2个月。

诊断要点：

1.罕见，任何年龄均可发病，肿瘤通常较大，常浸润肺门或沿胸膜或胸壁生长；

2.形态一致的小-中等大小未分化细胞片状或巢状增生；

3.核染色不规则，颗粒状或块状；

4.特征性的突然出现灶状角化；

5.间质浸润的肿瘤细胞与支气管上皮连续，但从未见原位癌；

6.可伴有肺泡上皮增生。

8例患者来源于2010-2014年间Brigham and Women’s Hospital诊断的原发性肺NMC，1例来源于2002-2010年间Dana Farber Cancer Institute的166（0.6％）例瘤内活检为低分化肺癌患者再次免疫组化评估。8例患者的临床和影像学资料可用，且极为相似。中位数年龄为30岁（21-68）。6例患者很少或无吸烟史。所有患者就诊时主诉为1～3月的咳嗽。

计算机断层扫描显示巨大的中央型肿瘤，且可与纵隔淋巴结融合，出现胸膜转移和对侧肺转移。溶骨性转移常见，但所有患者均未发生脑转移。

鉴别诊断：

1.低分化或未分化鳞状细胞癌、淋巴上皮瘤样癌：组织学形态与NUT癌有交叉，但典型的病例瘤细胞常呈合体状，细胞边界不清，胞核常为空泡状，可见居中的明显的大核仁，坏死及间质纤维组织增生不常见。NUT抗体标记阴性、EBER原位杂交呈阳性表达最具诊断意义。

2.神经内分泌癌（NEC）：头颈部特别是上呼吸道的NEC很少，较纵隔的发生率为低。较常见的小细胞癌的组织学形态与中线癌相似，但无鳞状上皮陡然分化现象。免疫组织化学染色表达神经内分泌标记，CD56及TTF-1有较高表达率，NUT抗体标记阴性。

3.基底细胞癌：基底细胞癌可有鳞状上皮分化及角化珠的出现，但基底细胞癌往往发生部位浅表，与表皮关系密切，瘤巢周边细胞呈栅栏状排列，可见瘤细胞内黑色素沉着。

4.NK/T细胞淋巴瘤伴鳞状上皮假上皮瘤样增生：增生的鳞状上皮与表层黏膜关系密切，异型淋巴细胞浸润至上皮及小血管，呈破坏性生长；免疫组化标记有助于最终确诊。

5.原始神经外胚叶肿瘤（PNET）：PNET无鳞状分化，免疫组化染色CD99弥漫阳性表达，而CK一般为阴性，NUT抗体标记阴性，FISH检测可证实EWS-FLI-1融合基因存在。

6.生殖细胞肿瘤（GCT）：纵隔等胸腔脏器的GCT发生率较上呼吸道高，NUT癌的细胞排列及间质淋巴细胞浸润需要与精原细胞瘤、胚胎性癌等相鉴别。免疫组织化学染色GCT呈CK阴性，NUT局灶核阳性（<5%），而NUT癌CK阳性，NUT呈弥漫核阳性（≥50%）。

7.恶性多形性腺瘤：常见于腮腺，偶尔可累及鼻咽部，肿瘤具有结节状边界，由上皮和间叶两种成分构成，恶变的往往为上皮、肌上皮成分，典型的恶性多形性腺瘤中仍可见良性的肿瘤成分。另一组织学类型癌肉瘤（又被称为真性恶性多形性腺瘤）则由不同比例的癌和肉瘤成分构成，中至低分化的导管癌或未分化癌是最常见的癌成分；软骨肉瘤和骨肉瘤是最常见的肉瘤成分。NUT抗体标记阴性。

治疗

NUT癌病程凶险，平均生存期为7-12个月。目前尚未建立特异性的治疗方案。文献中提到有一些患者接受了Ewing肉瘤化疗方案（Euro Ewing 99方案），但疗效却不理想。

大部分患者为中央型肿物，且病灶较大（5-11cm），出现胸膜转移和胸腔积液多见，远处转移主要见于故和肝脏。近期一份来自lung cancer综述汇总了38例已报到的NMC，平均生存时间为7月，其中生存时间最长为26月，但其治疗方案缺失。

综上所述，NUT癌是一种少见的高侵袭性的恶性肿瘤，对于该肿瘤的认识可归纳如下：

（1）它是指任何伴有NUT基因重排的恶性上皮性肿瘤。

（2）发生于头颈部及胸腔等中线器官，年轻患者居多。

（3）病理学特征：呈巢状及片状排列的低分化/未分化肿瘤细胞+“鳞状上皮陡然分化”。

（4）几乎100%病例表达NUT核蛋白；FISH检测显示有NUT基因易位或BRD-NUT融合基因。

近年来随着对此肿瘤关注及研究的深入，相信有更多的病例会被相继发现，它的发生部位、组织学形态、细胞起源、分子遗传学改变机制、治疗及预后等特点仍需进一步的研究及探讨。

总而言之，NMC罕见，发现时大部分已属于疾病晚期，预后极差（目前看来），手术在治疗中的地位并不明确（早期NMC未见报到）。

预后：

高度恶性，平均生存期仅7个月。

大部分患者发现时已属于肿瘤晚期，故大部分予以放化疗，预后极差，一例接受胸膜外全非切除的患者的生存期也只有两个月。

[LAMP]肺肿瘤组织学分类：9. 其他和未分类癌 

【历史】

曾译为：NUT中线癌

Kees和Kubonishi分别于1991年首先报道了该少见类型肿瘤。

中线癌（NUT midline carcinoma，NMC）是指伴有睾丸核蛋白基因（Nut: Nuclear Protein in Testis)重排的癌。同义词：伴t（15；19）（q14；p13）易位的癌/侵袭性t（15；19）阳性癌/中线致死性癌/伴有睾丸核蛋白基因重排的中线癌；

NMC既往报告来源于中线部位的器官，如头颈部及胸腺等，是一种少见的低分化癌，具有高侵袭性。目前发现其发病率约占上呼吸消化道低分化癌的18%。常发生于青少年和成年人。中位PFS约6.7个月。无有效的治疗。

作者：广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【参考文献】

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