2016-10-04
1. 信号传导的概念
● 信号从细胞外,通过膜到细胞核的过程。
● 外界信号通过受体(膜或核受体),引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程。这种特定的反应系统称为细胞信号通路.
● 调控所有细胞生命活动
2. 信号传导的意义
● 细胞与复杂的外界环境保持适时、适当的应变关系;
● 维持细胞与细胞之间精细的协调关系;
● 保证细胞乃至生物个体的各种生命活动的正常运转。
3. 信号通路的基本特征
● 专一性
● 级联放大效应
● 自我调节作用
● 整合性
● 网络化
4. 跨膜信号转导的一般步骤
特定的细胞释放信息物质
↓
信息物质经扩散或血循环到达靶细胞
↓
与靶细胞的受体特异性结合
↓
受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统
↓
靶细胞产生生物学效应
5. 细胞间信息传递的方式
信号转导的两种基本模式
5.1 接触依赖信号:细胞间有直接接触通过细胞间隙连接通道,让离子或代谢物直接穿过,通过信号发送细胞的膜表面蛋白与靶细胞膜表面的受体蛋白结合。
5.2 分泌信号分子:内分泌、旁分泌、自分泌、神经元突触
● 旁分泌(paracrine)
旁分泌:信号分子并不通过血液进行长距离运输,而是分泌到发送细胞附近或周围的环境中。
靶细胞附近的信号分子浓度较高(10^-9~10^-6M)。靶细胞受体与信号分子的结合力通常较低,信号分子浓度变化很快。
旁分泌信号用于细胞间快速和局部的交流应答。
● 自分泌(autocrine)
● 内分泌(endocrine)
内分泌:近或远距离细胞间的信号传递。
信号分子在血液或组织液中浓度很低(10^-12~10^-9M)。靶细胞对信号分子有较高的亲和力和选择特异性,体液中信号分子浓度升高或降低需要花费较长时间。
内分泌信号用于长时间的信号传递。
● 神经元突触:
在突触前细胞,含有神经递质的小泡在局部释放少量的神经递质,经突触间隙扩散并与突触后细胞的受体结合。
递质在前后神经元间传递的速度非常快(约0.1微秒甚至更快)。
6. 信号传导系统的基本组成
● 细胞外因子(第一信使primary messenger)
● 受体receptor
● G蛋白G protein
● 联结蛋白adaptor
● 第二信使second messenger
● 胞内激酶(蛋白激酶kinase)
7. 细胞外因子(第一信使)
概念:由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的信息物质的统称,又称作第一信使。
化学性质
● 蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因子、胰岛素等)
● 氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等)
● 类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等)
● 脂酸衍生物(如前列腺素)
● 气体(如一氧化氮、一氧化碳)等细胞外因子(第一信使)
分类:
● 生长因子:刺激细胞生长。如NGF(nerve growth factor)、EGF(epidermal growth factor)。特点:其受体都具有酪氨酸激酶活性
● 细胞因子:调节免疫细胞生长、活化,也可作用于免疫系统以外的细胞。如白介素、干扰素、TNF 。
● 激素:由远离靶细胞的内分泌细胞分泌,释放入血,随血液运输到生物体各部位。如生长激素、性激素。
● 神经递质:调控神经、肌肉细胞。如乙酰胆碱、多巴胺。
● 粘附分子:细胞与细胞、细胞与基质见的相互粘附。如胶原蛋白。
● 血管活性物质:炎症应急反应(如损伤、感染所致)时,使血管扩张的物质。如组胺。
● 抗原:刺激免疫细胞(淋巴细胞)。外源及内源。
受体
受体是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合的成分,它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部,进而引起生物学效应。
能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称为配体(ligand)。
受体种类
● 酶联受体(酪氨酸激酶受体):胞外糖基化肽链、单一跨膜区、胞内激酶活性区。结合生长因子。
● G蛋白偶联受体: 单条多肽7次跨膜形成,无激酶活性、膜内区与大G蛋白偶联,通过G蛋白传递信号。结合激素、神经递质。
● 离子通道受体:由多亚基组成受体-离子通道复合体,本身具有信号结合位点,又是离子通道,其跨膜信号传导无需中间步骤,反应快,只需几秒。见于神经、肌肉等可兴奋细胞。
G蛋白
● G蛋白是一类与鸟嘌呤核苷酸(GTP)可逆性结合的蛋白质家族
● 大G蛋白:由α、β和γ三个亚基组成的异三聚体。锚定于膜上,与受体偶联。
● 小G蛋白:21~28kD,只有一条肽链,位于细胞内,受体与胞浆内激酶之间的枢纽。Ras、Rho、Rab、Arf、Ran、Rad家族。
8. 第二信使
● 生长因子与受体结合后,导致细胞内浓度短暂升高或降低的具有生物活性的一类小分子;
● 第二信使大多是通过激活G蛋白联结受体产生。第二信使产生后,主要通过激活胞浆内的激酶或小G蛋白将信号继续传递下去;
● 种类:cAMP、cGMP、IP3和DAG、Ca2+、NO。
联结蛋白(adaptor)
● 不具有任何催化活性
● 在蛋白与蛋白的相互作用中起桥梁作用。将胞内信号传导通路上的蛋白连接成信号复合物。
● 典型的结合区有: SH2区,SH3区,PH区, Death Domain (DD)等。
例: Grb2
联结蛋白的功能
蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶
● 蛋白质的可逆磷酸化是信号转导的一个重要调控机制,是细胞生命活动的调控中心,是细胞内信号传递的分子开关。
● 被磷酸化的主要氨基酸残基:丝氨酸,苏氨酸和酪氨酸.组氨酸和赖氨酸残基也可能被磷酸化。
● 蛋白激酶(Protein kinase,PK):催化蛋白质的含羟基氨基酸(丝、苏和酪)的侧链羟基形成磷酸酯。已发现2000个左右。
● 蛋白质磷酸酯酶(Protein phosphatase,PPase):催化磷酸蛋白的磷酸酯键水解而去磷酸化。已发现1000个左右.
细胞内任何一种蛋白质的磷酸化状态是由蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的活性之间的平衡决定的。
9. 信号传导中的蛋白修饰
● 磷酸化与去磷酸化
● 乙酰化与去乙酰化
● sumoylation
信号传导中蛋白修饰的意义
● 在胞内介导胞外信号时具有专一应答特点。与变构调节相比,较少受胞内代谢产物的影响。
● 与酶的重新合成及分解相比,能对外界刺激做出更迅速的反应。
● 对外界信号具有级联放大作用;
● 保证了细胞对外界信号的持续反应。
蛋白质磷酸化与去磷酸化
组蛋白的乙酰化
● 在染色体结构的调节和基因转录中有着非常重要的作用。
● 组蛋白乙酰化通过改变染色质结构和活性激活转录,此过程主要由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HATs)完成。
组蛋白乙酰化能选择性地使某些染色质区域的结构从紧密变得松散,开放某些基因的转录,增强其表达水平。
● 组蛋白去乙酰化则通过相反的过程抑制转录。主要由组蛋白去乙酰化酶(histone eacetylase ,HDACs) 完成。
非组蛋白的乙酰化与去乙酰化
● 越来越多的非组蛋白被发现能发生位点特异性的乙酰化,如p53,E2F等
● 调节蛋白的活性、定位、相互作用、稳定性等。
● 控制了细胞的基因转录、增殖、凋亡和分化等过程。
Sumoylation
● 靶蛋白被泛素相关修饰小分子(small ubiquitin-related modifier,SUMO)修饰的过程叫Sumoylation(SUMO化)。
● SUMO化在核质运输、DNA 与蛋白质结合活性、蛋白质之间相互作用、转录调控、DNA 修复以及维持基因组稳定等方面均发挥着重要的调节作用。
膜受体的类型
● 离子通道偶联受体
● G蛋白偶联受体
● 酪氨酸激酶受体
激酶偶联受体
膜受体结构:
● 胞外结构域---识别配体、并与之结合
● 跨膜区---疏水区,一次或多次跨膜
● 胞内结构域---功能结构域:酶催化
● 锚定结构
校对:小全 2019年11月4日
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