【题目】[FLAURA]奥希替尼（Osimertinib）对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC

【背景】

EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗方案为一代、二代EGFR-TKI靶向药。在接受EGFR-TKI治疗的过程中，超过50%的患者会出现EGFR T790M的耐药突变。

第三代的EGFR-TKI奥希替尼（Osimertinib）可以高选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M突变所导致的耐药。

在AURA I期研究的一线治疗队列中，入组了60例的患者，分别有30例患者接受奥希替尼80mg/d或160mg/d治疗。研究结果显示，总体人群中，奥希替尼的ORR为77%，中位PFS为20.5个月。

【方案】

556 例患者被随机分为两组，奥希替尼组：80 mg/d（279 例）；SoCEGFR-TKI 组：吉非替尼250 mg/ 次1/日，或厄洛替尼150 mg/ 次 1/日（277例）。持续用药至病情进展、出现不可耐受毒性反应或退出研究。进展后治疗由研究者决定，接受SoC 治疗进展后若有T790M 突变可交叉至口服奥希替尼治疗。

为了对比奥希替尼与标准EGFRTKI一线治疗EGFR 突变（19 外显子缺失或L858R 突变）晚期NSCLC 患者的疗效和安全性，该项双盲Ⅲ期研究入组556 例患者，按照1 ︰ 1 的比例随机给予奥希替尼（80 mg，qd）或标准的EGFR-TKI 治疗（ 吉非替尼250 mg qd， 或厄洛替尼150 mgqd）。主要终点为研究者评估的无进展生存（PFS）。

FLAURA研究入组标准为：（1）>=18岁；（2）PS评分0 – 1；（3）EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变阳性的晚期NSCLC；（4）既往未接受系统性抗肿瘤治疗或EGFR-TKI靶向治疗；（5）如患者存在疾病稳定的CNS转移，可以入组。

入组患者基线资料：

奥希替尼组和标准TKI治疗组的基线特征较为均衡。其中，奥希替尼组有19例CNS转移阳性的患者，标准TKI治疗组有23例CNS转移阳性的患者；两组的EGFR突变类型分布相同，EGFR 19外显子缺失和L858R突变的患者均分别为63例、37例。

【资料和方法】

研究共入组556例患者，经EGFR突变状态（19外显子缺失vs. 21外显子L858R突变）和种族（亚裔vs. 非亚裔人群）分层后、随机进入奥希替尼组（80mg，口服，qd）或标准EGFR-TKI治疗组（吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，口服，qd），两组分别纳入279例和277例患者。治疗期间，根据RECIST 1.1、每6周评估一次疾病状态，直至疾病进展。FLAURA研究的首要终点为PFS，次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病持续应答时间（DOR）、应答情况、OS、药物毒性等。

【结果】

PFS：

奥希替尼组和标准EGFR-TKI 组患者的中位PFS 分别为18.9 个月和10.2 个月（HR=0.46，P<0.001）。

奥希替尼显著降低了54%的疾病进展或死亡风险。

继续后线治疗的患者，从随机入组至二次进展中位时间（PFS2）在奥希替尼组尚未达到，在SoC EGFRTKI组为20.0 个月（HR=0.58，95%CI 0.44~0.78，P=0.0004）。两组进入第二次后线治疗（SST）患者分别为9% 和14%， 死亡患者分别为18% 和26%。奥希替尼组中位SST 及死亡时间尚未达到，SoCEGFR-TKI 组为25.9 个月（HR=0.60，95%CI 0.45~0.80，P=0.0005）。

研究亚组分析，即使以不同年龄、性别、种族、吸烟状态、PS评分、是否存在CNS转移、EGFR突变类型、cDNA监测EGFR突变状态等因素分组，奥希替尼均显示了与标准TKI治疗相比有延长PFS的优势。

脑转移

其中，以是否存在CNS转移为分层的亚组分析显示：CNS转移阳性的晚期NSCLC患者(n = 116)中，中位PFS  奥希替尼组 15.2个月 (95% CI = 12.1 - 24.4) VS 标准治疗组（吉非替尼或厄洛替尼）9.6个月 (95% CI = 7.0 - 12.4)（HR = 0.47，95% CI = 0.30 - 0.74)（p=0.0009）；不存在CNS转移的晚期NSCLC患者(n = 440)中，奥希替尼组的中位PFS为19.1个月 (95% CI = 15.2 - 23.5)、标准治疗组（吉非替尼或厄洛替尼）10.9个月 (95% CI = 9.6 - 12.3)（HR = 0.46，95% CI = 0.36 - 0.59)（p<0.0001）。

脑转移亚组的疗效数据，奥希替尼同样显示出非常卓越的的疗效，在CNS全分析集中，CNS mPFS分别为NR（未达到）vs. 13.9个月（HR=0.48；P=0.014）；CNS ORR分别为66% vs 43%（P=0.011）。

客观缓解率

客观缓解率分别为80%和76%（OR=1.27，95%CI 0.85~1.90，P=0.24），中位缓解持续时间分别为17.2 个月和8.5 个月。

首先，客观缓解率方面（详见下图）。奥希替尼组和标准TKI治疗组的客观缓解率分别为80%（95% CI = 75 - 85）、76%（95% CI = 70 - 81）。奥希替尼组的CR、PR、SD分别为3%、77%、17%。两组的中位持续应答时间分别为7.2个月 (95% CI = 13.8 - 22.0)、8.5个月 (95% CI = 7.3 - 9.8)。

根据入组患者的疗效评估可知，奥希替尼组的肿瘤缩小比例明显高于标准TKI组，且肿瘤增大的患者比例较少。

总生存

556例入组患者中，共有141个死亡事件，数据成熟度为25%。其中，奥希替尼组有58例死亡患者（21%），标准TKI治疗组有83例死亡事件（30%）。两组的中位OS均未达到（HR = 0.63，95% CI = 0.45 - 0.88；p=0.0068)（备注：25%的数据成熟度要求达到p<0.0015才具有统计学差异，故FLAURA研究的OS曲线暂无统计学差异）。总生存数据尚不成熟。

2019 ESMO 大会正式公布FLAURA研究的OS数据，结果显示奥希替尼组OS显示出既有统计学意义又有临床意义的显著改善（38.6月vs 31.8月  HR 0.799  P=0.0462）

后线治疗

研究进行过程中，标准TKI治疗组的患者如出现疾病进展且存在EGFR T790M突变阳性，可交叉至奥希替尼组。至数据截止日之时，奥希替尼组和标准TKI治疗组各有141例(51%)和64例 (23%)患者仍在其接受随机治疗组的治疗方案。经RECIST评估为疾病进展的患者中，两组各有82例（29%）和129例（47%）接受了后线的抗肿瘤治疗。129例接受标准TKI治疗的患者中，有55例(43%)患者改为接受免费的奥希替尼二线治疗，其中，48例（87%）为研究交叉至实验组（30例患者在研究报告截止日期之时仍在口服奥希替尼，仅有18例患者停止用药），另外7例（13%）患者虽然退出临床研究、但仍在继续接受奥希替尼治疗。由此可知，FLAURA研究的交叉治疗较为充分。

由于临床上存在疾病死亡、药物相关毒副反应、身体耐受性降低等原因，较多患者未能有机会接受二线治疗。奥希替尼组和标准TKI治疗组各有56例（20%）、84例（31%）的患者未能接受完整的二线治疗。而在未接受后线抗肿瘤治疗的患者中，两组的死亡例数分别为33例（12%）、46例（17%）。

不良反应

两组的不良反应发生率整体较低。奥希替尼组、标准TKI治疗组出现3级及3级以上不良反应的例数分别为94例（34%）、124例（45%），潜在药物相关的不良反应分别为49例（18%）、78例（28%）。

其中，奥希替尼组中最为常见的、3级及3级以上的不良反应依次为腹泻、食欲降低、QT间期延长等。对比两组的不良反应发生率可以看到，奥希替尼组中，痤疮样皮炎、AST升高、ALT升高均显著低于标准TKI治疗组。奥希替尼在保护肝功能、降低皮肤反应等方面具有较为显著的优势。

FLAURA 研究纳入的患者有超过60% 完成了EORTCQLQ-C30 量表以及QLQ-LC13 量表。结果显示两组患者在咳嗽、呼吸困难、胸痛、食欲缺乏以及疲劳等方面均有相同程度的改善。

2019 ESMO 更新的数据：奥希替尼的安全性数据与之前临床试验中所观察到的结果一致。中位暴露时间:奥希替尼: 20.7月，标准治疗: 11.5月；奥希替尼组出现≥3级不良反应的发生率低于1代TKI组，为18%   vs   29%。

【结论】

奥希替尼可以作为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。

【评论】

● 无论是否有脑转移，奥希替尼都优于目前的一代EGFR-TKI。

● 推荐一线优先选用奥希替尼。鉴于奥希替尼在无疾病进展生存和安全性上乃至后续治疗上的优势，不一线使用奥希替尼的理由也许是价格。

● FLAURA研究中，奥希替尼组的mPFS为18.9个月，这不能简单的理解为一线一代EGFR TKI，耐药后再行奥希替尼治疗（mPFS1+PFS2约为11.0m+10.4m）。一方面，一代或二代EGFR TKI耐药后，约50%的患者为T790M阳性，因此一半的患者不能接受奥希替尼治疗。此外，还有考虑到耐药患者，很多不能接受二次活检，因此也有可能错失接受奥希替尼治疗的机会。另外，我们还需要考虑药物的安全性和患者的耐受性，这方面奥希替尼更优于一代或二代TKI。因此，对于经济条件许可的患者，一线奥希替尼治疗是值得推荐的。

● 奥希替尼的安全性优于吉非替尼或厄洛替尼。奥希替尼因不良事件导致停药的比例更低，此外，奥希替尼组的皮肤毒性和肝脏毒性都更低。胃肠道毒性上，奥希替尼和标准治疗相当。

● 与二代EGFR-TKIs相比？疗效对比：与既往二代TKIs  vs. 一代TKI的研究进行相比，在FLAURA研究中，两条PFS曲线从开始就分得很开，而Lux-Lung 7研究中，阿法替尼和吉非替尼的曲线在后期才分开。24个月的PFS率，奥希替尼为35.8%，阿法替尼为18%。对比ARCHER1050研究，Dacomitinib组24个月的PFS率为30.6%，mPFS为16.6个月。值得注意的是，ARCHER1050研究在中国人群的亚组分析显示，Dacomitinib的mPFS达到18.4个月。（莫树锦教授评论）

● 血浆分析结果显示，ctDNA EGFR突变阳性和肿瘤组织EGFR突变阳性的患者，接受奥希替尼治疗的疗效一致，说明血浆EGFR突变阳性的患者，可以推荐其接受奥希替尼治疗。然而，血浆检测仍然存在相对低敏感性的缺陷，因此血浆EGFR突变阴性的患者，仍需进行组织检测。需要思考的是，如果采用血浆检测先行的策略，对于这部分患者，势必会造成治疗的延误。（Mark Kris）

● 第3年仍然接受一线奥希替尼的患者比例为28%，对照组继续接受一代EGFR-TKI治疗的比例仅为9%，奥希替尼组是对照组的3倍，意味着一线接受奥希替尼，接近30%的患者PFS超过3年。这也留给我们一个问题：如何辨别出奥希替尼PFS长期获益人群。EGFR敏感突变的人群也要分为“高危”和“低危”人群，这样更能选择出一线使用奥希替尼的优势人群（Dana Farber癌症中心Dr. Jänne）。期待后续的前瞻或回顾性临床研究进一步回答这个问题。

【相似研究】

【存在的问题】

奥希替尼耐药机制的研究，其中一个常见的耐药机制就是C797S突变，发生率为15-20%，其他的耐药机制包括MET通路的激活，PI3KCA激活。

作者：广东省肺癌研究所 杨学宁 & LAMP

【参考文献】

1. N Engl J Med 2018; 378:113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137

更新：2019-10-10

发布日期：2018-04-07