肿瘤免疫治疗发展迅速，肿瘤免疫治疗总体分为：细胞免疫治疗，肿瘤疫苗，免疫哨卡点抑制剂，细胞免疫因子等。

1）免疫哨卡点抑制剂

肿瘤细胞及其微环境可以分泌或表达各种信号分子，作用于免疫细胞上表达的免疫检查点而抑制免疫攻击。免疫检查点抑制剂，一般为单抗分子，可以阻断这种作用，因此松开了免疫刹车，重新激活免疫攻击。以抗CTLA4和PD1为代表的免疫检查点抑制剂ipilimumab (Yervoy; BMS), pembrolizumab(Keytruda; Merck) and nivolumab (Opdivo; BMS),在melanoma上取得空前成功，适用范围已快速扩至肺癌，肾癌等其他器官和类型，与现有治疗手段和药物联合使用的临床试验过百。通常认为肿瘤组织中PD-L1表达阳性及，肿瘤浸润T细胞丰富的患者更为有效。
 

2）细胞免疫治疗

细胞免疫治疗通常指过继细胞免疫治疗（AdoptiveCell Transfer Therapy, ACT）是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生长因子，促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。目前，过继性免疫治疗已经成为肿瘤免疫治疗的主要方式之一。过继细胞免疫治疗ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类。

【A】 TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte，肿瘤浸润淋巴细胞）

TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞以及NK细胞等，大多数情况下以CD3+CD8+T细胞为主。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞，此外，还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，降低患者全身复发的概率。
 

【B】 TCR（T Cell Receptor，T细胞受体）

TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。
TCR是T细胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR疗法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。

【C】 CAR（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受体）

 CAR疗法的原理与TCR疗法相似，通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。
CAR是T细胞表面的嵌合抗原受体，能够以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞。CAR的作用机制是利用基因工程技术修饰T细胞，使其能够特异性识别并杀死癌细胞。抗CD19 CAR在血液系统恶性肿瘤的研究上取得了令人瞩目的成绩，同时也应用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。

【D】CIK（Cytokine Induced Killer，细胞因子诱导的杀伤细胞）

CIK疗法是将人的外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养一段时间，获得大量T淋巴细胞后回输患者体内，从而精确地杀伤肿瘤细胞而不损伤任何正常组织。CIK是人体外周血中的T淋巴细胞，膜表面标志为CD3+和CD56+，既有强大的抗瘤活性又有非MHC限制杀瘤特点，识别能力很强，能点射肿瘤细胞。CIK的作用机制是通过释放穿孔素及颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞，或是通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞，除此之外还能通过激活凋亡基因诱导肿瘤细胞凋亡。CIK疗法应用于清除残余癌细胞，预防复发和转移，降低放化疗的毒副作用，用于放、化疗无效的患者的治疗，用于失去手术指征或已复发转移的晚期患者，缓解症状、延长生存期。

【E】 DC（Dendritic Cell，树突状细胞）  

DC疗法是将患者自身的单个核细胞提取出来，在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞，让DC细胞负载相应的肿瘤抗原后回输患者体内，诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答，激活人体内的天然抗肿瘤系统，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。

DC以其形状命名，是一个异质性的群体，主要从骨髓组织、血液中分离得到，抗原呈递性比普通细胞强1000倍，能有效激活初始T细胞。DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能，随血液在全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞，诱导产生大量效应T细胞并促使其迁移至肿瘤部位，辅助T细胞分泌多种细胞因子，加速T细胞杀死肿瘤细胞过程。DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。

【F】 NK（Natural Killer，自然杀伤细胞）

NK疗法是将患者体内的NK提取出来，利用细胞培养技术在体外大量繁殖后再回输患者体内，从而发挥调节免疫反应及直接杀伤肿瘤细胞的作用。
NK是人体防御体系的第一道屏障，表面标志为CD3-CD56+，杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀伤肿瘤细胞，活化的NK可发挥调节免疫作用。NK疗法目前应用于非特异性抗肿瘤和抗病毒感染，清除体内坏死细胞及脂肪等垃圾，抗衰老等。

3）肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是通过激活自身免疫系统来治疗肿瘤的免疫疗法。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、肿瘤DNA疫苗、DC疫苗、细菌疫苗等。根据用途的不同可分为预防性疫苗和治疗性疫苗，前者可控制肿瘤的发生，后者用于化疗后的辅助治疗。

肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内，通过肿瘤抗原刺激体内T细胞，激发特异性细胞免疫，从而清除肿瘤的治疗方法。肿瘤疫苗具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，可独立治疗肿瘤，又可与手术、放疗、化疗相结合，在肿瘤综合治疗中占有重要地位。

4）细胞免疫因子

细胞免疫因子是免疫系统的武器和调节信号。直接使用细胞免疫因子或其受体的抗体或小分子抑制剂已在抗炎，抗病毒和抗肿瘤中得到应用。就肿瘤而言，上市的重组cytokine有IL-2（Melonoma , RCC）和INFalpha(Melonoma，RCC,CML)等。Anti-CCR4mAb mogamulizumab(AML)和CXCR4小分子抑制剂plerixafor (lymphoma)也已上市。然而，总体来说，这些因子调控太复杂，不好控制，失败的案例不记其数。目前在研的包括GM‑CSF, IL‑7, IL‑12, IL‑15, IL‑18, IL‑21等。随着基础研究的日益深入，人们会更好地了解这些武器。比如这个月的Cell发表文章表明早期肿瘤的免疫监控依赖于IL‑15。直接使用细胞免疫因子的一个缺点是副作用太大，很多病人不能耐受。仿照ADC的思路，如果通过抗体将这些因子带到肿瘤中去，可能降低副作用，增加疗效。

肿瘤的免疫治疗（1）

肿瘤的免疫治疗（2）：肿瘤免疫疗法的作战部队

肿瘤的免疫治疗（3）：肿瘤免疫疗法 

肿瘤的免疫治疗（4）：免疫治疗的优势与不足 

作者：伍思培