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    肺腺癌的发生发展(5):肺癌的驱动基因变异

    2019-11-22

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    作者: 叶凯雁 孙铭 杨学宁

    1.EGFR

    EGFR突变的腺癌有以下特征:东亚人种,女性,不吸烟或有轻度吸烟史,鞋钉样细胞形态。EGFR突变频率的腺癌随着肿瘤的进展而升高。EGFR的突变和扩增彼此相关联,EGFR扩增仅发生在EGFR突变的腺癌,在EGFR突变腺癌的逐级发展过程中,EGFR的扩增在肿瘤发展为浸润性肺癌的过程中起着至关重要的作用。

    Ji 和他的同事设计了双转基因小鼠实验,共同表达的EGFR双突变(外显子19敲除和外显子21的l858R点突变)能够在肺泡II型肺细胞诱导。随着EGFR突变的持续表达,双转基因小鼠通过多级进展途径发展为浸润性肺腺癌:从非典型腺瘤样增生到原位腺癌,再到附壁生长型浸润性腺癌。持续的EGFR表达不仅仅是肺癌进展的必要条件,也是肿瘤稳定性的重要条件,EGFR靶向治疗对EGFR突变的肺腺癌相当有效,提示EGFR突变直接参与了肿瘤的维持。


    2.KRAS

    KRAS突变在癌前病变中更常见。这些突变的差异可以用持续表达KRAS突变的KRAS突变小鼠来解释。活跃的KRAS活性体细胞的突变导致了早期肺癌的发生。KRAS突变体导致了良性肺泡肿瘤发生,再经过TP53沉默进展为浸润性肺腺癌。KARS突变的良性支气管肿瘤的小鼠的生物学特征与浸润性肺腺癌相比截然不同,有KARS突变的良性样的肿瘤经历了致癌基因诱导的衰老,但是KRAS突变的浸润性肺腺癌由于致癌基因诱导的衰老效应子比如TP53和CDKN2A的失活而没有经历衰老。这一观点在Bennecke等人对KRAS突变的小鼠的结直肠癌也有验证。KRAS突变的细胞需要其他基因事件才能导致腺癌,比如在TP53通路失活背景下的基因不稳定。由于下游通路十分复杂,KRAS致癌的机制仍然不清晰,尽管如此,我们仍可以明确KRAS突变在细胞衰老和致癌中起着不同的作用。

    2017年,Vaz等人的研究表明:长期暴露于香烟环境将诱导支气管上皮细胞逐渐发生表观遗传改变,这些改变将会刺激细胞发生KRAS突变,最终驱动了肺癌的发展。在吸烟肺癌患者中可见甲基化基因异常。长期吸烟可导致WNT信号通路(SFRP2,SFRP5和WIF1),RAS/MAOK信号通路(BMP3,WIF1和GATA4),TP53凋亡的基因过甲基化,从而致癌。吸烟诱导表观遗传变异,使得细胞更容易受到基因事件如KRAS突变的影响,之后其他通路或基因事件可加快肿瘤进程。


    3.BRAF

    与KRAS突变诱导的衰老类似,BRAF V600E突变造成致癌基因诱导的衰老。BRAF突变的非典型腺瘤样增生和浸润性腺癌的关系可以对应于黑素细胞痣和恶性黑色素瘤,它们均携带致癌的BRAF V600E突变。黑素细胞痣是一种常见的黑素细胞来源的良性肿瘤,尽管痣经常带有致癌性BRAF V600E突变,但痣生长后,BRAF V600E介导的致癌信号的表达往往被致癌基因诱导的衰老所阻止。与此相反,发生BRAF突变的痣经由TP53途径或CDKN2A 失活发展成恶性黑色素瘤。

    然而在肺腺癌中,比激活的BRAF V600E突变更常见的非激酶活性的BRAF突变的生物作用是未知的,但是在KRAS激活的肺癌中已经可以辨别出失活性BRAF突变的肺癌。研究人员证明内源性激酶非活性BRAF突变体的表达引发小鼠肺腺癌的发展,这表明BRAF失活性突变会导致肺癌。此外,KRAS活性突变和BRAF失活突变的共表达显着增强小鼠肺腺癌发生,并且明显加速肺腺癌的恶性进展。这说明MAPK途径的信号强度不仅是肿瘤发展的决定性因素,也是肿瘤发生的关键因素。


    虽然目前肺腺癌的肿瘤发生机制尚不清晰,但是充分的了解肿瘤的发生和发展情况有助于人们制定合适的预防、筛查和治疗策略。


    肺腺癌的发生发展(1):概述

    肺腺癌的发生发展(2):临床病理特征

    肺腺癌的发生发展(3):早期肺腺癌的分子学发病机理

    肺腺癌的发生发展(4):非典型增生、原位腺癌和浸润性腺癌的驱动性突变

    肺腺癌的发生发展(5):肺癌的驱动基因变异

    【参考文献】

    1. Inamura K. Clinicopathological Characteristics and Mutations Driving Development of Early Lung Adenocarcinoma: Tumor Initiation and Progression[J]. International Journal of Molecular Sciences,2018,19(4):1259.   原文链接:http://www.mdpi.com/1422-0067/19/4/1259/htm

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