鉴于低剂量螺旋CT的局限性，研究者一直在探索联合应用影像学与分子标志物来进行肺癌早期筛查。曾经试图通过检测体液（如血液、痰液等）中的mi-RNA，以达到早期发现肺癌的目的。然而，由于大规模试验研究及检测 mi-RNA 技术要求等限制，目前尚未有明确的 mi-RNA 标志物应用于临床。正当我们对分子标志物检测一筹莫展时，“液体活检”技术的出现，给我们带来了崭新的思路。

作为2015年度MIT Technology Review发布的年度十大 突 破 技术之一（Breakthrough Technologies 2015），液体活检目前主要通过血液、唾液中检测 ”循 环 肿 瘤 细 胞（circulating tumor cell，CTC）和 循 环 肿 瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）来达到癌症早期诊断、实时监测肿瘤治疗疗效、探索靶向治疗耐药机制、预测患者预后等目的[14]。

由于肺癌高度的肿瘤异质性、基因变异谱的广泛以及穿刺样本的局限，液体活检因其本身的微创、实时、全面监测的显著特点，可实现临床上对患者进行连续动态监测、全面评估，具有巨大的临床应用前景。

ctDNA

所谓循环肿瘤细胞是指从实体瘤脱落入血的肿瘤细胞，可谓是肿瘤细胞游走在人体中的“痕迹”；而ctDNA则是坏死、凋亡的肿瘤细胞释放到血液中的肿瘤DNA，是肿瘤细胞的“残骸”和存在过的“证据”[15]。CTC可以精确反应肿瘤细胞在血液循环中的微转移。2014年IIie团队对一组肺癌高危人群--168例慢性阻塞性肺病的患者中运用LDCT和CTC进行肺癌早期筛查，5例患者CTC结果显示肿瘤细胞阳性，但LDCT检查结果并未显示任何结节；平均随访3年后，5例患者的LDCT显示肺部结节形成，术后病理证实4例患者为腺癌，1例鳞癌[16]。可见，CTC在肿瘤早期形成过程中就可先于影像学检查，发现肿瘤细胞的存在。

ctDNA则更侧重于肿瘤细胞内的基因变异情况。良性肿瘤不会释放ctDNA进入血流。肿瘤细胞经过超过10年的生长长成1cm大小，含有大约10亿个细胞肿瘤。5百万个细胞含量的肿瘤释放出的ctDNA足够临床检测，但这样大小的肿瘤影像学无法分辨出来。因此，ctDNA可能比影像学更好地监测肿瘤的发生、复发。研究发现，大部分的实体瘤中可检测到ctDNA，不同类型肿瘤血浆中ctDNA的含量有差异；在同一肿瘤中，不同临床分期的肿瘤ctDNA的含量也有差别[17]。Aaron等应用CAPP-Seq技术研究提示：血液中ctDNA的含量与疾病分期相关，连续监测血液中ctDNA的含量可反映疾病负荷。在II-IV期NSCLC中100%可检测到ctDNA，在I期NSCLC中只有50%可检测到ctDNA，首次在I期NSCLC患者血浆中检测到ctDNA，为肺癌的早期筛查提供了可行性工具。Aaron同时建立了癌症筛查模型用盲法准确鉴别出血浆ctDNA含量大于0.4%的患者，假阳性率为0。比低剂量螺旋CT敏感性要高。Murtaza等对640例各种肿瘤血浆ctDNA的研究中同样发现，可在47%的I期各种肿瘤患者血浆中检测到ctDNA。

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